【批准文号】 国药准字HJ20160201（原注册证号 H20160201）

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 BayerAG

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 药理作用索拉非尼是多种激酶抑制剂，在体外可以只肿瘤细胞增殖。索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。毒理研究致癌性、致突变性，生育力损害通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2/体表面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15％以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为0.34％）。未进行索拉非尼的致癌性试验。未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

【药物相互作用】 CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，并合用索拉非尼单剂量50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼和CYP3A4抑制剂之间不太可能存在药物代谢的相互作用。CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。CYP异构体选择性底物：对于浙西哦细胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导物。和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿霉素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。紫杉醇（225mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次0.1g，0.2g或0.4g）使用时，在使用紫杉醇/卡铂前后，停用3天本品，对紫杉醇或卡铂的药代动力学不会造成显著影响。索拉非尼和阿霉素联用时可引起肝癌患者体内阿霉素的平均AUC值增加21％。索拉非尼和伊立替康合用时，伊立替康活性代谢产物SN-38（通过UGTIAI酶代谢）的AUC升高67％-120％，伊立替康的AUC值升高26％-42％。与此相关的临床意义尚未知（见[注意事项]）。多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2，每21天的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药），本品和多烯紫杉醇之间有三天的用药间隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80％，Cmax提高16-32％。本品与多烯紫杉醇联用时，建议保持谨慎（见[注意事项]）。

【禁忌症】

【用法用量】推荐剂量推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。服用方法口服，以一杯温开水吞服。治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。剂量调整及特殊使用说明对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次，每次0.4g（2×0.2g）。根据皮肤毒性做相应的剂量调整：1级皮肤不良反应：麻痹，感觉迟钝，感觉异常，麻木感，无痛肿胀，手足红斑或不适但不影响日常活动等在任何时间出现，则建议剂量调整为继续使用本品，同时给予局部治疗以消除症状。2级皮肤不良反应：伴疼痛的手足红斑和肿胀，和/或影响日常生活的手足不适。首次出现时，则剂量调整为继续使用本品，同时给予局部治疗以消除症状。7天之内如果症状没有改善或第二、第三次出现时，中断本品治疗直到毒性缓解至0-1级。当重新开始本品治疗时，减少至单剂量（每日0.4g或隔日0.4g）。当第四次出现，则应终止本品治疗。3级皮肤不良反应：润性脱屑，溃疡，手足起疱、疼痛或导致患者不能工作和正常生活的严重的手足不适。当第一次或第二次出现时，应中断本品治疗直到毒性缓解至0-1级。当重新开始本品治疗时，减少至单剂

【药品储藏】低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

【注意事项】尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTC（国际肿瘤通用毒性标准）1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重者应永久停药。高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血病不常见。一旦出现需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或凝血时间国际标准化比值（INR）升高。对合用华法林的患者应常规检测凝血酶原时间、INR值并注意临床出血迹象。伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行专门的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9％）高于安慰剂组（0.4％）。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组该试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在使用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1％。在一些病例中，胃肠道穿孔未伴随显在腹腔内肿瘤出现，应停止本品治疗（见[不良反应]）。肝损：没有肝损害Child Pugh C级的患者的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中暴露量会升高。药物-药物相互作用：UGT1A1途径：建议索拉非尼和通过UGT1A1途径代谢的药物（如伊立替康）联用时应予注意（见[药物相互作用]）。多烯紫杉醇：多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2）与本品联用（0.2g或0.4g每日两次给药），本品和多烯紫杉醇之间有三天的用药间隔，多烯紫杉醇的AUC增加36～80％。本品与多烯紫杉醇联用时，建议保持谨慎（见[药物相互作用]）。对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。