【批准文号】 国药准字HJ20171032

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 奥卡西平以及药理活性成份-单羟基衍生物（MHD）的重复剂量毒性、安全性药理学和生殖毒性研究获得的临床前期数据显示，该药对人体无特殊危险。免疫毒性小鼠的免疫刺激检测显示，MHD（奥卡西平在较低的程度上）能够诱导迟发性过敏反应。致突变性在体外Ames试验中，奥卡西平增加了未添加代谢活性剂的5组菌株中1组的突变频率。在未添加代谢活性剂的中国仓鼠卵巢细胞体外试验中，奥卡西平和MHD导致染色体畸变和/或多倍体的发生率增加。MHD的Ames试验为阴性，奥西卡平和MHD对体外V79中国仓鼠卵巢细胞均无致突变或染色体断裂作用。在体外大鼠骨髓试验中，奥卡西平和MHD均无致染色体断裂作用和致非整倍体作用（微核形成）。致癌性在致癌性研究中，经治疗的动物诱导了肝（大鼠和小鼠）、睾丸和雌性生殖道粒细胞（大鼠）肿瘤。肝肿瘤的发生极有可能是肝微粒体酶诱导的结果；诱导作用在经曲莱治疗的患者中虽不能排除，但表现较弱或未发现。睾丸癌可能是因为促黄体素浓度增加所致。由于在人体中未观察到该增加，该肿瘤被认为不具临床有效性。在大鼠的MHD致癌研究中，观察到雌性生殖道[宫颈、阴道]粒细胞肿瘤频率出现剂量相关性上升。这些反应发生在与预期临床暴露水平相似的药物暴露水平。这些肿瘤发生的机制尚未完全阐明，但可能与大鼠特异性雌二醇水平增高有关。这些肿瘤的临床相关性尚未明确。生殖毒性啮齿类动物和兔的标准生殖毒性研究显示，在母体毒性剂量水平，可观察到死胎率增加和/或胎儿出生前后生长的延迟。在八项采用奥卡西平以及药理活性成份单羟基衍生物（MHD）的胚胎毒性研究中，发现其中一项研究中的母体毒性剂量水平可导致大鼠胚胎畸形的比例增加（参见章节9WOCBP、妊娠、哺乳和生殖能力）从所有动物研究的总体证据来看，相对于人类剂量的奥卡西平具有轻微的致畸作用。然而，动物研究不够充分，不能完全排除奥卡西平的致畸作用。

【药物相互作用】 酶抑制在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物（例如，苯巴比妥，苯妥英钠），就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用，但非常罕见或轻微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。酶诱导体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫痫药（例如，卡马西平）的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低（见下表）。血浆浓度的下降在其他主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢的药物中也可以观察到，如免疫抑制剂（环孢素）。在体外研究中，MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶（UDPGT），因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物（例如，丙戊酸类，拉莫三嗪）。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力，但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和MHD对CYP2B和CYP3A4亚群的同工酶有微弱的诱导作用，奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。与其它抗癫痫药的相互作用在临床试验中，对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下表：在体内研究中，当给予本品剂量超过1200mg/天，苯妥英钠的血浆浓度升高40％以上。因此，如果本品和苯妥英钠联合使用时，如本品的剂量超过1200mg/天，就需要降低苯妥英钠的剂量。然而，当苯巴比妥与本品联合使用时，其血浓度仅有轻微的升高（15％）。细胞色素P450酶的强诱导剂－卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，能够降低MHD的血浆浓度（29-40％）。没有观察到本品的自身诱导作用。激素类避孕药本品对两类激素类避孕药有影响：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52％和32-52％。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此，与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效，参见[注意事项]。钙离子拮抗剂反复同时与本品一起服用，非洛地平的AUC降低28％，然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范围内。维拉帕米能够使MHD的血清浓度降低20％，这种降低被认为和临床不相关。与其它药物的相互作用西咪替丁，红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血清浓度的轻微变化（反复同时服用大约升高10％）。在对华法令的研究中，单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。由于理论上的原因（结构与三环类抗抑郁药相似），不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人，没有观察到本品与这些药物间的相互作用。锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。

【禁忌症】1.已知对本品任何成份或艾司利卡西平过敏的病人。2.房室传导阻滞者。

【用法用量】用法本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，一天内分为两次给药。根据病人的临床反应增加剂量；当使用曲莱代替其他抗癫痫药治疗时，在曲莱治疗开始后，应逐渐减少其他抗癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。药片上有刻痕，每一片可以分成两等份，以利于病人服药。用量对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。成人单药治疗用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天），分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。联合治疗用本品治疗，起始剂量可以为一

【药品储藏】30℃以下密封保存。

【注意事项】超敏反应该产品上市后收到的Ⅰ型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过曲莱的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用曲莱的患者若有上述反应发生，应停药并换用其他药物治疗。对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应（如严重的皮肤反应）。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30％，参见[不良反应]。过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人（包括多器官过敏反应）。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应（参见[不良反应]）。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品，参见[不良反应]。皮肤影响极个别案例中报道了与曲莱使用相关的严重皮肤反应，包括：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell‘s综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用曲莱的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用曲莱时出现皮肤反应，应当考虑停用曲莱，而采用其它抗癫痫药治疗。药物基因组学越来越多的证据表明，不同的人白细胞抗原（HLA）等位基因在易感人群出现皮肤不良反应中发挥着重要作用。与HLA-B*1502的相关性对中国和泰国汉族人的回顾性研究发现，卡马西平与SJS/TEN皮肤反应有强烈相关性，这些患者均携带人白细胞抗原（HLA）-B*1502等位基因。由于奥卡西平的化学结构与卡马西平相似，携带HLA-B*1502等位基因患者使用奥卡西平后，出现SJS/TEN皮肤反应风险的可能性增加。中国汉族人群HLA-B*1502等位基因发生频率的范围是2~12％，泰国人约为8％，菲律宾和某些马来西亚人群为15％以上，韩国和印度报道的等位基因发生频率分别约为2％和6％。欧洲血统人群中HLA-B*1502等位基因的发生频率可忽略不计，几种非洲人群、美洲土著人群、西班牙样本人群和日本人群的发生频率均1％。本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定人群的染色体百分比表示，意思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”）差不多是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的两倍。使用曲莱开始治疗前，应考虑对存在遗传风险家系的患者进行HLA-B*1502等位基因检查（参见下文医疗保健专业人士信息）。对于发现已检查患者HLA-B*1502呈阳性，应避免使用曲莱治疗，除非获益显著高于风险。HLA-B*1502可能是同时服用与SJS/TEN相关的其他抗癫痫药物（AED）的中国患者出现SJS/TEN的一种风险因素，因此，认为HLA-B*1502阳性患者应避免使用与SJS/TEN相关的其他药物，可以使用他等效的替代疗法。一般不建议对HLA-B*1502患病率低的人群或目前曲莱使用者进行筛查，因为SJS/TEN的风险大多局限于治疗的前几个月出现，不论是否携带HLA-B*1502等位基因。与HLA-A*3101的相关性人白细胞抗原（HLA）-A*3101可能是出现皮肤药物不良反应（SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹）的一种风险因素。不同种族人群之间HLA-A*3101等位基因的发生频率差别很大，欧洲人群的发生频率约2~5％，日本人群约为10％。大多数澳大利亚、亚洲、非洲和北美洲人群中该等位基因的发生频率预估值小于5％，某些例外人群在5~12％之间。在南美洲北美洲（阿根廷和巴西）、北美州（美国Navajo和Sioux、和墨西哥SonoraSeri）以及南印度（TamilNadu）某些种族人群中发生频率的预估值在15％以上，在以上地区其他原住种族人群为10％~15％。本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示，意思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”）差不多是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的两倍。一些数据表明HLA-A*3101与卡马西平诱导的皮肤药物不良反应相关，包括SJS、TEN、伴有嗜酸性细胞增多的药疹（DRESS）、或较不严重的急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）和斑丘疹。使用奥卡西平开始治疗前，缺乏足够的数据支持对患者进行HLA-A*3101等位基因检查的建议。一般不建议对任一目前曲莱使用者进行筛查，因为SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的风险大多局限于治疗的前几个月出现，不论是否携带HLA-A*3101等位基因。基因筛查的局限性基因筛查结果绝不能代替适当的临床警戒和患者管理。大多数HLA-B*1502阳性亚洲患者用曲莱治疗并未出现SJS/TEN，任何种族HLA-B*1502阴性患者仍会出现SJS/TEN。与之相似的，大多数HLA-A*3101阳性患者用曲莱治疗并未出现SJS、TEN、DRESS、AGEP或斑丘疹，任何种族HLA-A*3101阴性患者仍会出现重度皮肤不良反应。对其他可能因素如AED剂量、依从性、合并用药、共患病、以及皮肤监测水平）在上述重度皮肤不良反应出现和发病率中的作用均未进行研究。医疗专业人员的信息如果进行HLA-B*1502等位基因的检查，建议采用高分辨率“HLA-B*1502基因分型”，如果检出一个或两个HLA-B*1502等位基因，则该检查结果呈阳性；如果未检出HLA-B*1502等位基因，则该检查结果呈阴性。与之相似的，如果进行HLA-A*3101等位基因的检查，建议采用高分辨率“HLA-A*3101基因分型”，如果检出一个或两个HLA-A*3101等位基因，则该检查结果呈阳性；如果未检出HLA-A*3101等位基因，则该检查结果呈阴性。加重癫痫发作的风险据报道曲莱有加重癫痫发作的风险。癫痫发作加重的风险常见于儿童，但成人也可能发生。若出现癫痫发作加重，应停用曲莱。低钠血症在高达2.7％的病人使用本品治疗时，血钠会下降到125mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如减少液体的摄入），血钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人；同时使用能降低血钠水平的药物（例如，利尿剂，和ADH不适当分泌相关的药物）治疗的病人，在开始用本品前应该测定血钠水平，开始治疗以后大约两周测定血钠水平。然后，在治疗的前三个月中，每隔一个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血钠水平。另外，测定血钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。所有心功能不全患者以及继发性心脏衰竭患者，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍（如AV阻滞、心律不齐）的患者应慎用此药。甲状腺功能减退甲状腺功能减退是非常罕见的奥卡西平药物不良反应。考虑到甲状腺激素对儿童出生后生长发育的重要性，建议在儿童人群，特别是2岁以下的儿童开始曲莱治疗前应进行甲状腺功能检测。同时建议在曲莱治疗的同时也应监测甲状腺功能。肝脏功能有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。治疗重度肝功能损害患者应当特别慎重（参见[用法用量]和[药代动力学]）肾功能对于肾功能不全（肌酐清除率小于30毫升/分）的患者，在曲莱治疗过程特别是首剂量和增加剂量时应特别慎重（参见[用法用量]和[药代动力学]）。自杀倾向和行为已经有报告抗癫痫药对数个适应症治疗的患者出现自杀倾向和行为。对使用抗癫痫药物进行随机，安慰剂对照研究的meta-分析显示，患者出现自杀倾向及行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚。因此，应该对患者的自杀倾向和行为信号进行监测，考虑进行适当的治疗。在出现自杀倾向和行为信号时．应该建议患者（及其监护人）寻求医学帮助。血液学影响在曲莱上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告（参见[不良反应]）。但是，由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆（如潜在的疾病、合并用药），其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。撤药反应和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作（发作加重或癫痫持续状态）。如果不得不突然停药，例如由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药（如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药）发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低，参见[药物相互作用]。药物相互作用激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和口服激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失（见[药物相互作用]和[孕妇及哺乳期妇女用药]）。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。酒精接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。对驾驶和操纵机器能力的影响报道的不良反应，例如头晕、嗜睡、共济失调、复视、视物模糊、视觉障碍、低钠血症和意识水平下降（全部ADR列表参见[不良反应]），特别是在起始治疗或剂量调整时（更常见于剂量增加的过程中）。因此，患者在操作机械和驾驶时应特别慎重。