【批准文号】 国药准字HJ20160089，国药准字HJ20160090

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 阿斯利康制药有限公司

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 药理作用 沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。 药效学 2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 心脏电生理 在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40mg时（MRHD的8倍）没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。 毒理研究 重复给药毒性： 大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续 6 个月，剂量≥20 mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。 犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续 12 个月，5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。 1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD 时的 4 倍和 2 倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月，3 mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC为MRHD时的1倍至3倍。 遗传毒性 沙格列汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物 BMS-510849Ames 试验结果为阴性。 生殖毒性雄性大鼠从交配前 2 周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为 4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第 7 天持续经口给予沙格列汀 2周。在暴露量（以AUC计）约为为人最高推荐剂量5mg（MRHD）的 603 倍（雄性）和 776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为 MRHD 的 2069 倍和 6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为 MRHD 的 6138 倍时，大鼠动情周期延长、生育 力降低、黄体数和着床数减少。 大鼠给予沙格列汀 240mg/kg 后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以 AUC计）的 1503 倍、活性代谢物暴露量的 66倍。在剂量为 MRHD下沙格列汀暴露量的 7986 倍、活性代谢物暴露量的 328 倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量 200mg/kg，约为 MRHD 暴露量的 1432 和 992 倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的 21 倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109 倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人 2000mg/天时 暴露量的 4 倍。 雌性大鼠在妊娠第 6 天至哺乳第 20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD 下沙格列汀暴露量≥1629 倍，活性代谢物暴露量的 53 倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 致癌性： 小鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 50、250 和 600mg/kg/日，大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 25、75、150 和 300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人 MRHD 时暴露量（以 AUC 计）的 900 倍(雄性动物)和1210 倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人 MRHD 时的 370 倍(雄性动物)和 2300倍(雌性动物)。

【药物相互作用】 CYP3A4/5 酶诱导剂 利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物 5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。间隔 24 小时给药，血浆 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。 CYP3A4/5 酶抑制剂 CYP3A4/5 中度抑制剂：地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5 抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP3A4/5 抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。 CYP3A4/5 强抑制剂：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他 CYP3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5 强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

【禁忌症】对二肽基肽酶-4（DPP）抑制剂有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿）的患者。

【用法用量】口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。 肾功能不全患者 肾功能不全的患者无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者在临床研究中经验有限，因此不推荐本品用于此类患者（参见注意事项盒药代动力学）。 肝功能受损患者 轻中度肝功能不全受损的患者无需进行剂量调整（参加药代动力学）。本品用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损的患者。（参见注意事项） 强效细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）抑制剂 与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为2.5mg /天。

【药品储藏】30°C以下保存。

【注意事项】一般情况 沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。 肾功能不全 沙格列汀用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于这类人群（参加用法用量和药代动力学）。 肝功能受损 沙格列汀用于中毒肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者（参加用法用量和药代动力学）。 超敏反应 在本品上市后使用的过程中有以下不良反应的报告：严重超敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率。如果疑有沙格列汀严重超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的方案治疗糖尿病（参加禁忌和不良反应\"上市后经验\"）。 皮肤疾病 有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤（参见药理毒理学）。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一（参照不良反应）。在糖尿病患者的日常管理中，建议）观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。 心力衰竭 在纽约功能分级（NYHA）为I-II的患者中临床经验有限，对（NYHA）为I-II的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。 免疫功能低下患者 沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。 乳糖 本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。 与已知会引起低血糖的药物合用 胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。 大血管风险终点事件研究 目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。