【批准文号】 H20130544

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty.Limited 企业简称：Merck Sharp & Dohme Corp.

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 阿瑞匹坦是人P物质神经激肽 1（NK1）受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐（CINV）和术后恶心呕吐（PONV）的药物的作用靶点5-羟色胺受体3（5-HT3）、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。临床前研究表明，NK1受体拮抗剂可抑制细胞毒化疗药物如顺铂，引起的呕吐。阿瑞匹坦的临床前和人体正电子发射断面成像（PET）研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1 受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。

【药物相互作用】 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。药物相互作用数据均来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响作为CYP3A4的中度（125 mg/80 mg）抑制剂，阿瑞匹坦可增加通过CYP3A4代谢的口服药物的血浆浓度。阿瑞匹坦（125 mg/80 mg）也可增加通过CYP3A4代谢的静脉用药物的血浆浓度，但相对口服药物程度较小。本品不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对CYP3A4的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高，可能导致严重的或危及生命的反应（参见“禁忌”）。研究表明，阿瑞匹坦可诱导通过CYP2C9代谢的S（-）华法林和甲苯磺丁脲的代谢。本品与这些药物和其它已知的通过CYP2C9代谢的药物如苯妥英联合使用时，可导致这些药物的血药浓度降低。本品与P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间没有相互作用，原因是在临床药物相互作用研究中，本品与地高辛之间未显示有相互作用。5-HT3 拮抗剂：在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响没有临床意义。糖皮质激素：地塞米松：阿瑞匹坦125 mg与第1天口服地塞米松20 mg联合治疗以及本品每日80 mg与第2至第5天口服地塞米松8 mg联合治疗，可导致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC增加2.2倍。因此，如果与阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少约50％，使地塞米松的暴露水平与未使用本品时的暴露水平相似。在关于阿瑞匹坦预防化疗诱导的恶心和呕吐的临床研究中，地塞米松的每日剂量大约减少50％（参见”用法用量“）。甲基泼尼松龙： 第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2至第3天口服每日80 mg，可使CYP3A4底物甲基泼尼松龙在第1天和第3天的AUC分别增加1.3倍和2.5倍，其中甲基泼尼松龙的给药方案为第1天给予125 mg，静脉输注，第2天和第3天口服40 mg。因此，与阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）联合使用时，甲基泼尼松龙的常规静脉输注剂量必须减少约25％，而口服甲基泼尼松龙的常规剂量应减少约50％，使甲基泼尼松龙的暴露水平与未使用阿瑞匹坦时的暴露水平相似。化疗药物：在临床研究中，联合使用阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）和以下主要或部分通过CYP3A4代谢的化疗药物：依托泊苷、长春瑞滨、多烯紫杉醇和紫杉醇，无需根据潜在的药物相互作用对这些药物的剂量进行调整。 在国内临床研究中，接受CYP3A4底物长春花碱和长春新碱的患者数量少，故与这些药物相互作用信息有限。鉴于国内临床研究观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高，必须特别注意监测接受长春花碱和长春新碱或其它通过CYP3A4代谢的化疗药物的患者安全。 多西他赛： 在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）未对多西他赛的药代动力学产生影响。长春瑞滨：在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）未对长春瑞滨的药代动力学产生影响。华法林：在稳定接受长期华法林治疗的健康受试者中，在第1天单次口服阿瑞匹坦125 mg，在第2天和第3天口服每日80 mg。尽管阿瑞匹坦对第3天测定的R（+）或S（-）华法林的血浆AUC没有影响，但在阿瑞匹坦治疗结束后5天内，S（-）华法林（CYP2C9底物）的谷浓度下降34％，而凝血酶原时间（报告为国际标准化比值或INR）缩短14％。因此，在接受长期华法林治疗的患者中，在每个化疗周期的为期3天的阿瑞匹坦治疗后，必须在2周时间内对凝血酶原时间（INR）进行密切监测，尤其是7至10天内。 甲苯磺丁脲：第1天口服阿瑞匹坦 125 mg ，第2天和第3天口服每日 80 mg，而在为期3天的阿瑞匹坦治疗前和第4、8和15天单次口服甲苯磺丁脲500 mg后，甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）在第4天、第8天和第15天的AUC分别降低23％、28％和15％。口服避孕药：联合使用阿瑞匹坦100 mg胶囊，每日一次，为期14天与含35 ug炔雌醇和1 mg炔诺酮的口服避孕药可使炔雌醇的AUC降低43％，炔诺酮的AUC降低8％。在另一项研究中，在第1至21天口服含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药，每日一次，在第8天口服阿瑞匹坦 125 mg，第9天和第10天口服阿瑞匹坦每日80 mg，在第8天给予昂丹司琼 32 mg静脉输注并单次口服地塞米松12 mg，第9、10和11天口服地塞米松每日8 mg。在这项研究中，炔雌醇在第10天的AUC下降19％，而在第9至21天，炔雌醇的谷浓度下降64％。尽管阿瑞匹坦对于第10天的炔诺酮AUC没有影响，但在第9至21天，炔诺酮的谷浓度下降60％。 在阿瑞匹坦治疗期间和治疗后28天内，激素类避孕药的有效性下降。在阿瑞匹坦治疗期间和最后一次阿瑞匹坦治疗后1个月内，应使用备选或备份避孕方法。咪达唑仑：在第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2至5天口服每日 80 mg，并在第1天和第5天单次口服咪达唑仑 2 mg后，阿瑞匹坦可使敏感的CYP3A4底物咪达唑仑在第1天和第5天的AUC分别增加2.3倍和3.3倍。联合使用阿瑞匹坦（125 mg/80 mg）与这些药物时，必须考虑到咪达唑仑或其它通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（阿普唑仑、三唑仑）的血药浓度升高的潜在影响。在另一项关于咪达唑仑，静脉输注的研究中，在第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2天和第3天口服阿瑞匹坦每日80 mg，在为期3天的阿瑞匹坦治疗前以及阿瑞匹坦治疗第4、8和15天给予咪达唑仑 2 mg，静脉输注。与第1至3天的阿瑞匹坦治疗期相比，本品可使咪达唑仑在第4天的AUC升高25％，而使咪达唑仑在第8天的AUC下降19％。这些效应不存在重要的临床意义。咪达唑仑在第15天的AUC与基线期的观察结果相似。还完成了一项关于静脉给药的咪达唑仑和阿瑞匹坦的研究。在单次口服阿瑞匹坦 125 mg后1小时给予咪达唑仑 2 mg，静脉输注。咪达唑仑的血浆AUC增加1.5倍。这一效应无重要的临床意义。其它药物对阿瑞匹坦的药代动力学的影响阿瑞匹坦是CYP3A4的底物；因此，联合使用阿瑞匹坦与可抑制CYP3A4活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度升高。因此，在联合使用阿瑞匹坦与强效CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）时，必须慎重；但联合使用本品和中度 CYP3A4 抑制剂（例如地尔硫卓）不会导致阿瑞匹坦的血浆浓度发生有临床意义的变化。 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物；因此，联合使用阿瑞匹坦与可强效诱导CYP3A4活性的药物（例如利福平）可导致阿瑞匹坦的血浆浓度下降，可能导致阿瑞匹坦的疗效减退。酮康唑：在为期10天的强效CYP3A4 抑制剂酮康唑，每日400 mg治疗的第5天单次口服125 mg 阿瑞匹坦时，阿瑞匹坦的AUC大约增加5倍，而阿瑞匹坦的平均终末半衰期大约延长3倍。联合使用阿瑞匹坦和强效CYP3A4 抑制剂时必须慎重。利福平：在为期14天的强效CYP3A4诱导剂利福平，每日600 mg治疗的第9天单次口服375 mg 阿瑞匹坦时，阿瑞匹坦的AUC大约下降11倍，而平均终末半衰期大约缩短3倍。联合使用阿瑞匹坦与可诱导CYP3A4活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度下降和疗效减退。其它相互作用地尔硫卓：在轻度至中度高血压患者中，口服与230 mg胶囊制剂相似的阿瑞匹坦片剂，每日一次与地尔硫卓 120 mg，每日三次，为期5天可导致阿瑞匹坦的AUC增加2倍，而地尔硫卓的AUC增加1.7倍。除了地尔硫卓单独导致的变化外，这些药代动力学效应未导致心电图、心率或血压出现有临床意义的变化。帕罗西汀：联合使用与85 mg或170 mg胶囊相似的阿瑞匹坦片剂-每日一次，与帕罗西汀 20 mg每日一次，可导致阿瑞匹坦和帕罗西汀的AUC大约下降25％，且Cmax大约下降20％。

【禁忌症】禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素P450的同功酶3A4（CYP3A4）产生剂量依赖性抑制，而使这些药物的血药浓度升高，从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应（见“药物相互作用”）。[注意事项]本品是一种剂量依赖性 CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用；某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的（参见药物相互作用）。阿瑞匹坦125 mg/80 mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高（参见“药物相互作用”）。本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始使用本品的3天给药方案后的两周时间内，特别是在第7－10天，应该密切监测INR（见“药物相互作用”）。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。因此，在使用本品治疗期间和在本品最后一次给药后的1个月内，应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕（见“药物相互作用”）。

【用法用量】本品的剂型为口服胶囊 。在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT 3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药 3天。 在开始治疗前需仔细阅读 5-HT 3拮抗剂的说明书。本品的推荐剂量是在化疗前 1小时口服 125mg （第 1天），在第 2和第 3天早晨每一次口服 80mg 。在一项中国开展的临床研究中，使用了以下治疗方案预防高度致吐性抗肿瘤化疗导致的恶心和呕吐 :(插入 意美_用法用量表格)一般信息关于本品与 糖皮质 激素联合应用时的其它信息 参见“药物相互作用”。联合使用的止吐剂可参 见其说明书 。本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。不同 年龄、性别 、种族 及身体 质量指数（ BMI ）的患者不需要调整药物剂。重度肾功能不全的患者（肌酐清除率9 分）的患者使用本品的临床研究资料。

【药品储藏】30°C以下原包装保存。

【注意事项】本品是一种剂量依赖性 CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用；某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的（参见药物相互作用）。阿瑞匹坦125 mg/80 mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高（参见“药物相互作用”）。本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始使用本品的3天给药方案后的两周时间内，特别是在第7－10天，应该密切监测INR（见“药物相互作用”）。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。因此，在使用本品治疗期间和在本品最后一次给药后的1个月内，应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕（见“药物相互作用”）。