【批准文号】 国药准字S20220018

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 中山康方生物医药有限公司

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 药理作用PD-1受体主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与其配体PD-L1和PD-L2结合可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）表达于活化的CD4 和CD8 T细胞表面，与其配体B7.1、B7.2结合后可以抑制T细胞活性，是T细胞活性的负调节因子。卡度尼利单抗是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化。卡度尼利单抗在小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用。毒理研究遗传毒性尚未开展卡度尼利单抗遗传毒性试验。生殖毒性尚未开展卡度尼利单抗生殖毒性试验。食蟹猴4周和13周重复给药毒性试验中，卡度尼利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。文献资料显示，PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。妊娠食蟹猴给与CTLA-4单抗（伊匹木单抗）可见剂量相关的流产、死胎、早产（相应较轻的出生体重）增加以及胎仔死亡率增加；幼仔可见泌尿生殖系统畸形。转基因CTLA-4杂合子（CTLA-4 /?）小鼠可正常生存并产下健康的CTLA-4 /?的子代。CTLA-4 /?杂合子小鼠交配后也可产下CTLA-4基因缺陷子代（CTLA-4-/?纯合子），CTLA-4-/?子代小鼠出生时健康，但在3周龄时可见多器官淋巴增生症状，在3-4周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。基于卡度尼利单抗的作用机制，胎仔暴露于卡度尼利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加流产、死胎、早产及胎儿泌尿生殖系统畸形的风险。致癌性尚未开展卡度尼利单抗致癌性试验。其他毒性文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

【药物相互作用】 本品是一种人源化免疫球蛋白G1双特异性抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂干扰卡度尼利单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见注意事项）。

【禁忌症】对活性成分或本说明书(成份)项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生或药师指导下用药。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为6mg/kg，每2周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型疗效反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见表 1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见(注意事项)。

【药品储藏】于2-8℃避光保存和运输，避免剧烈晃动，请勿冷冻。

【注意事项】免疫相关性不良反应接受本品治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关性不良反应可能发生在本品治疗期间或停药以后，可能累及多个组织器官。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的严重程度，应暂停本品使用，给予皮质类固醇治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应考虑使用非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。除非表1另有规定，对于4级的（包括任何危及生命的）、某些特定的3级的或任何复发性3级免疫相关性不良反应，或末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0-1级，或末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药（参见(用法用量)）。免疫相关性肺炎在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肺炎报告（参见(不良反应)）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，及影像学异常改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润、呼吸困难和缺氧）。应排除感染和疾病相关性病因。发生2级免疫相关性肺炎时应暂停本品治疗，发生3级、4级或复发性2级免疫相关性肺炎时应永久停止本品治疗（参见(用法用量)）。免疫相关性胃肠道毒性在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性胃炎、腹泻及结肠炎报告（参见(不良反应)）。应监测患者是否有胃炎、腹泻和其他结肠炎症状包括腹痛、粘液便或血样便等。应排除感染和疾病相关性病因。发生2级或3级免疫相关性腹泻及结肠炎时应暂停本品治疗。发生4级或复发性3级免疫相关性腹泻及结肠炎时应永久停止本品治疗（参见(用法用量)）。免疫相关性肝炎在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见(不良反应)）。在本品治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗。对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，应永久停止本品治疗（参见(用法用量)）。免疫相关性内分泌疾病免疫相关性甲状腺疾病在接受本品单药治疗的患者中有甲状腺疾病的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及其他甲状腺疾病（参见(不良反应)）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的症状和体征。对于症状性2级或3-4级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的抗甲状腺药物治疗（参见(用法用量)）。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。免疫相关性高血糖症和1型糖尿病在接受本品单药治疗的患者中有高血糖症和1型糖尿病的报告（参见(不良反应)）。治疗开始前，建议检查血糖水平等。在治疗过程中，应密切观察患者的临床症状，定期监测患者的相关实验室检查如血糖水平等，根据临床指征有需要时可行相关的其他检查。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或1型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见(用法用量)）。免疫相关性垂体炎在接受本品单药治疗的患者中有垂体炎的报告（参见(不良反应)）。应监测垂体炎患者的体征和症状，并排除其他病因。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见(用法用量)。免疫相关性肾上腺功能不全在接受本品单药治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见(不良反应)）。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见用法用量）。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见不良反应）。发生1级或2级皮疹时可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）时应永久停止本品治疗（参见用法用量）。免疫相关性心肌炎在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见不良反应）。应密切监测患者是否出现心肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎的患者，建议心脏病学专家会诊，进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心电图、心肌酶谱或心功能等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心电图、心肌酶谱、心功能等（参见用法用量）。其他免疫相关性不良反应此外，在接受本品单药治疗的患者中报告了其他有临床意义的免疫相关性不良反应，包括骨骼肌肉毒性、虹膜睫状体炎、肾毒性、胰腺毒性、神经毒性、血小板减少症、其他血液毒性（参见不良反应）。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关性不良反应。对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，除非表1另有规定，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇治疗，对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾病）和4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见用法用量）。异体造血干细胞移植并发症在抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用本品治疗的获益与风险。输液相关反应在接受本品单药治疗的患者中已观察到输液相关反应/超敏反应（参见不良反应。输液期间需密切观察患者的临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速等；也可能发生罕见的危及生命的反应。发生1级输液相关反应/超敏反应时，应降低滴速，并密切监测任何恶化情况；发生2级输液相关反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复本品治疗并密切观察；发生3级或4级输液相关反应/超敏反应时，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见用法用量）。对驾驶和操作机器能力的影响尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。本品有疲乏的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。