【批准文号】 H20171145

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 1、药理毒理一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变。使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治疗学暴露量时即可发生。幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。遗传毒性：体外试验（Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染色体畸变试验）和体内试验（小鼠骨髓微核试验）结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。生殖毒性：雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。在5mg/kg剂量时（该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内）精子活动、精子数目和血浆睾酮水平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形（如胸骨裂）的发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。2、药理作用依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

【药物相互作用】 依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。可升高依维莫司血药浓度的药物CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂在健康受试者中，与单独使用本品相比较，本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加：酮康唑（强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。红霉素（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。维拉帕米（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.3倍和3.5倍。不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药（参见[用法用量]和[注意事项]）。本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量（参见[用法用量]和[注意事项]）。可降低依维莫司血药浓度的药物CYP3A4诱导剂在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，本品与利福平（CYP3A4强效诱导剂）合并使用时，依维莫司AUC和Cmx分别降低63％和58％。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用（参见[用法用量]）。可被依维莫司改变血药浓度的药物健康受试者研宄显示，在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂阿托伐他汀（CYP3A4底物）、普伐他汀（非CYP3A4底物）之间没有具临床意义的药代动力学相互作用，群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀（CYP3A4底物）影响本品清除率的情况。在健康受试者中进行的研宄结果显示：同时口服咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）和依维莫司导致咪达唑仑Cmx上升25％，咪达唑仑AUC0-inf上升30％。依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽Cmin上升约50％。这个升高对晚期神经内分泌瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。

【禁忌症】对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

【用法用量】应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤推荐剂量：本品的推荐剂量为10mg每日一次。本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见[药代动力学]）。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。剂量调整：不良反应的处理处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见[注意事项]）。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；4级=威胁生命的症状。如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大

【药品储藏】30℃以下贮藏。避光、防潮。避免儿童误取。

【注意事项】非感染性肺炎非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的类效应。在临床试验中，本品治疗患者中有19％的患者报告非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准（CTC）3级和4级的非感染性肺炎发生率分别为4.0％和0.2％（参见[不良反应]）。曾观察到个例死亡。有非特异性呼吸系统体征和症状（如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难）的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少（或没有）症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见[用法用量]）。对于4级非感染性肺炎病例，停止本品治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。对于3级非感染性肺炎，应中断本品治疗直至缓解至1级。根据个体患者的临床状况，可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见[用法用量]）。如果再次发生3级事件，应考虑终止本品治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。1、感染：本品具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染（参见[不良反应]）。曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染（包括肺炎、分枝杆菌感染）、其它细菌感染和侵入性真菌感染（如曲霉菌病或念珠菌病）、病毒感染（包括乙型肝炎病毒再激活）。少数为重度（例如导致脓毒症，呼吸衰竭或肝衰竭）或致命性感染。医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征；如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。2、口腔溃疡：在服用本品治疗患者中曾发生口腔溃疡、口腔炎和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率大约为44％-86％。4％-9％的患者报告了3级或4级口腔炎（参见[不良反应]）。对于此类病例，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药（参见[药物相互作用]）。3、肾功能衰竭事件：在本品治疗的患者中观察到肾衰病例（包括急性肾衰），有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能（参见实验室检查和监测）。实验室检查和监测4、肾功能：本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告（参见[不良反应]）。建议在开始本品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮（BUN）、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。5、血糖：本品治疗患者中已有高血糖症的报告（参见[不良反应]）。建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血糖。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。6、血脂：本品治疗患者中曾有血脂异常（包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症）的报告。建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进行处理。7、血液学参数：本品治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告（参见[不良反应]）。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。8、药物相互作用：强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少本品剂量（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议增加本品剂量（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。9、肝功能受损：在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研宄中评估了共34名受试者单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现轻度（Child-PughA级）、中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝功能受损患者的依维莫司暴露量均增加（参见[药代动力学]）。对于重度肝功能受损（Child-PughC级）的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能受损患者，建议降低剂量（参见[用法用量]和[药代动力学]）。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50％，并基于治疗药物监测来调整后续给药（参见[用法用量]治疗药物监测和剂量调整）。10、接种疫苗：在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例：鼻内流感、麻瘆、腮腺炎、风瘆、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者，在开始治疗之前应根据相应的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。11、胚胎-胎儿毒性：参见[孕妇及哺乳期妇女用药]。