[通用名称]依维莫司片

[生产厂商]

[药物剂型]

[产品规格]5mg*30片

[功效主治]

[用法用量]应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤推荐剂量：本品的推荐剂量为10mg每日一次。本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见[药代动力学]）。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。剂量调整：不良反应的处理处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见[注意事项]）。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；4级=威胁生命的症状。如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大

[不良反应]在说明书的另一章节中更详细地讨论了下列严重不良反应（参见[注意事项]）：非感染性肺炎，感染，口腔溃疡，肾功能衰竭。因各项临床试验的执行背景差异很大，所以观测到的不良反应发生率不能直接与其它试验中的发生率进行比较，并且可能不能反映出临床实践中观察到的发生率。晚期肾细胞癌患者的临床研宄经验，以下资料描述了一项随机、对照试验的结果，使用过舒尼替尼和/或索拉非尼治疗的转移性肾细胞癌患者接受本品（n=274）和安慰剂（n=137）治疗。患者中位年龄为61岁（范围为27-85岁），88％为高加索人，78％为男性。使用本品治疗患者的盲态研宄治疗时间中位数为141天（范围为19-451天），应用安慰剂治疗患者的治疗时间中位数为60天（范围为21-295天）。最常见的不良反应（发生率≥30％）为口腔炎、感染、虚弱、乏力、咳嗽和腹泻。最常见的3至4级不良反应（发生率≥3％）为感染、呼吸困难、乏力、口腔炎、脱水、肺炎、腹痛和虚弱。最常见的实验室异常（发生率多≥50％）为贫血、高胆固醇血症、高甘油二醋血症、高血糖、淋巴细胞减少和肌酐升高。最常见的3至4级实验室异常（发生率≥3％）为淋巴细胞减少、高血糖、贫血、低磷血症和高胆固醇血症。在依维莫司组观察到的死亡原因为急性呼吸衰竭（0.7％）、感染（0.7％）和急性肾衰竭（0.4％），安慰剂组中没有死亡。本品和安慰剂组导致永久性停药的治疗中不良事件（不考虑因果关系）发生率分别为14％和3％。导致治疗中断的最常见不良反应（不考虑因果关系）为肺炎和呼吸困难。导致延迟治疗或减少剂量的最常见原因为感染、口腔炎和肺炎。在本品治疗过程中需要进行医疗干预的最常见情况是感染、贫血和口腔炎。表2中比较了本品10mg每日一次组和安慰剂组的治疗中不良反应（发生率≥10％）。在每个MedDRA系统器官分类中，不良反应按照发生率递减的顺序排列。依维莫司组高于安慰剂组但发生率低于10％的其它值得关注的不良反应：胃肠道疾病：腹痛（9％）、口干（8％）、痔疮（5％）、吞咽困难（4％）。全身疾病和给药部位异常：体重减轻（9％）、胸痛（5％）、发冷（4％）、伤口愈合延迟（1％）呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：胸腔积液（7％）、咽喉痛（4％）、鼻溢液（3％）皮肤和皮下组织疾病：手-足综合征（报告为手掌-足底红肿疼痛综合征）（5％）、甲病（5％）、红斑（4％）、甲折断（4％）、皮肤病损（4％）、痤疮样皮炎（3％）。代谢与营养疾病：已有糖尿病加重（2％）、新发生的糖尿病（1％）精神疾病：失眠（9％）神经系统疾病：眩晕（7％）、感觉异常（5％）眼科疾病：眼睑水肿（4％）、结膜炎（2％）血管疾病：高血压（4％），深静脉血栓（1％）肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭（3％）心脏疾病：心动过速（3％）、充血性心力衰竭（1％）肌肉骨骼和结缔组织病：下颁痛（3％）血液学疾病：出血（3％）主要的实验室异常参见表3。表3：晚期肾细胞癌患者中依维莫司组发生率高于安慰剂组的主要实验室异常在中国开展的一项多中心、开放、无对照的肾癌临床试验中（n=64），观察到已知的雷帕霉素衍生物类的预期不良反应。不良反应主要为1或2级，最常见的（20％的患者中）药物不良反应为：贫血（54.7％）、高甘油三酯血症（54.7％）、口腔溃疡（51.6％）、高胆固醇血症（50.0％）、高血糖症（48.4％）、皮瘆（31.3％）、y-谷氨酰转移酶升高（26.6％）、血肌酐升高（21.9％）、间质性肺疾病（21.9％）、AST升高（20.3％）、血小板计数减少（20.3％）和瘙痒（20.3％）。观察到非感染性肺炎：31.3％（3级6.3％），其中最常见为间质性肺病（所有等级21.9％，1-2级20.3％，3级1.6％），其余为肺炎（7.8％，3级3.1％）；肺间质纤维化（1.6％，均为3级），1例死亡病例死于呼吸衰竭。因样本量有限，尚不确定中国人群和西方人群的差异。晚期胰腺神经内分泌瘤患者的临床研究经验以下数据描述了一项在晚期胰腺神经内分泌瘤患者中进行的随机对照试验中本品（n=204）和安慰剂（n=203）的不良反应信息。参加试验患者的平均年龄为58岁（范围为20-87岁），79％的患者为高加索人，55％的患者为男性。安慰剂组患者在疾病进展时可交叉至本品开放组。最常见不良反应（发生率≥30％）是口腔炎、皮瘆、腹泻、疲劳、水肿、腹痛、恶心、发热和头痛。最常见3到4级不良反应（发生率≥5％）是口腔炎和腹泻。最常见实验室检查异常（发生率≥50％）是血红蛋白降低、高血糖、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、碳酸氢盐降低以及AST升高。最常见3到4级实验室异常（发生率≥3％）是高血糖、淋巴细胞减少、血红蛋白降低、低磷血症、碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少、AST升高、血钾降低和血小板减少症。在双盲治疗中，7名服用本品患者、1名服用安慰剂患者死亡（不良事件为主要原因）。依维莫司组死亡原因包括：急性肾功能衰竭、急性呼吸窘迫、心脏骤停、死亡原因不明、肝功能衰竭、肺炎和脓毒症各一例。安慰剂组一名患者因肺栓塞死亡。在交叉至本品开放组治疗后，又有3名患者死亡（1名胰岛素瘤患者因低血糖和心脏骤停死亡；一名因MI伴CHF死亡；一位猝死）。治疗中导致永久退出试验的不良事件发生率在本品和安慰剂治疗组分别为20％和6％。需要推迟给药或减少剂量的患者在依维莫司组为61％，而安慰剂组为29％。依维莫司组有6名患者出现3到4级肾功能衰竭，而安慰剂组有3名。血栓事件包括依维莫司组有5名患者、安慰剂组有1名患者出现肺栓塞，依维莫司组有3名患者、安慰剂组有2名患者出现血栓形成。表4比较了治疗中本品10mg每日一次组和安慰剂组中发生率≥10％的不良反应。表5总结了关键的实验室异常。尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据。结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的临床研宄经验以下资料基于在117名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中进行的随机（2：1）、双盲、安慰剂对照的研宄（研宄1）。患者的中位年龄为9.5岁（范围0.8-26岁），93％为高加索人，57％为男性。盲态研宄治疗的中位持续时间在本品治疗组患者为52周（范围24-89周），在安慰剂治疗组患者为47周（范围14-88周）。本品治疗组中最常见（发生率多30％）的不良反应为口腔炎和上呼吸道感染。最常见（发生率多2％）的3到4级不良反应为口腔炎、发热、肺炎、肠胃炎、攻击行为、烦躁和闭经。最常见（发生率多50％）的主要实验室检查异常为高胆固醇血症和部分凝血活酶时间延长。最常见（发生率多3％）的3到4级实验室检查异常为肺炎。未见导致永久性终止治疗的不良反应。本品治疗组患者中有55％的患者因不良事件而调整给药（中断治疗或减量）。导致本品给药调整的最常见不良反应为口腔炎。表6总结了本品治疗组患者中发生率彡10％且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应。实验室检查异常单独列于表7。接受本品治疗的10-55岁女性患者中有17％（3/18）发生闭经，安慰剂组女性患者中没有发生。在这些接受本品治疗的女性患者中，报告发生了以下月经异常：痛经（6％）、月经过多（6％）、子宫出血（6％）和月经不调（6％）。使用本品治疗的患者中发生的其它不良反应包括：恶心（8％）、四肢疼痛（8％）、失眠（6％）、肺炎（6％）、鼻衄（5％）、过敏（3％）和肺炎（1％）。表7：研究1中接受本品治疗的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中报告在另一项非随机、开放性、为期34.2个月的包括28名患者的研宄（研宄2）中，长期随访（范围4.7-47.1个月）发现了以下的其它显著不良反应和主要实验室检查异常：蜂窝织炎（29％）、高血糖（25％）和肌酐升高（14％）。尚缺乏中国结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者接受本品治疗的安全性数据。