【批准文号】 国药准字H20163237

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 寿光富康制药有限公司

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】

【药物相互作用】 1.合用其他精神治疗药物可能影响氯氮平的血药浓度，导致氯氮平血药浓度的波动，为避免发生不良反应和影响临床疗效，应对剂量进行调整。2.虽然氯氮平引起粒细胞缺乏症的确切机制尚不明确，但是，各种诱发因素可能与氯氮平发挥协同作用，增加骨髓抑制的风险和/或严重性。因此，禁止本品与已知对骨髓有抑制作用的药物(如地高辛、肝素、苯妥英、华法林)合用。3.因氯氮平具有中枢神经系统作用，应慎与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精合用。4.服用氯氮平患者的体位性低血压极少（发生率大约为13，000）伴有深度虚脱/呼吸骤停和/或心脏骤停。某些服用苯二氮卓类药物的患者在开始服用氯氮平治疗时就可发生虚脱、呼吸停止、心脏骤停，服用其他抗精神病药或单独使用氯氮平时，也曾发生类似情况。氯氮平与苯二氮卓类药物或其他抗精神病药的相互作用尚不明确，但是，服用苯二氮卓类药物或其他抗精神病药的患者，在开始氯氮平治疗时应特别注意。5.氯氮平可增强降压药物的降压作用和阿托品类药物的抗胆碱作用。因可能有逆转肾上原素能的作用，在治疗药物诱导的低血压时应避免使用肾上腺素。在治套药物该导的低血压时应避免使用肾上腺素。6.氯氮平是多种细胞色素P450同工酶（特别是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代谢底物。因此，对一种同工酶作用的影响导致代谢相互作用的危险性极小。然而，当氯氮平与对这些酶有诱导作用的药物（如苯妥英、烟碱、酰胺咪嗪和利福平）合用时，可使氯氮平的血药浓度降低，与对这些酶有抑制作用的药物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星、氟伏沙明和红霉素）合用，可增加不良反应，应特别注意。7.本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平，应特别谨慎。8.本品与其他通过P450CYP2D6代谢的药物合用时，需降低剂量，与通过这种系统同工酶代谢的其他药物如抗抑郁药、分噻嗪类、酰氨咪唑类和型1c抗心律失常（如普罗帕酮、氟卡尼和恩卡胺)或抑制这种酶的药物(如奎尼丁）合用时应谨慎。9.本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。10.本品与大环内酯抗类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。

【禁忌症】禁用于对氯氮平或本品其他组份过敏的患者、骨髓增生障碍的患者、未得到有效控制的癫痫患者、麻痹性肠梗阻患者，以及曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者；与经典抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用。氯氮平引起粒细胞缺乏症的机制尚不明确，但是，诱发因素有可能通过协同作用增加骨髓抑制的风险和/或严重性。

【用法用量】口服，将药片用水分散后服用，也可含于口中吮服或者吞服。 初始治疗：建议从12.5mg开始，一天1次或2次。应以每日增加20-50mg剂量的方法继续给药治疗，如果患者耐受性好，可在第二周末将剂量增加至常 用治疗剂量200-400mg/日，分三次给药。此后，每周增加剂量的次数不超过1次或2次，每次增加的剂量不超过100mg，最高剂量可达600mg /日。为了将低血压、癫痫和镇静的危险性降至最低，谨慎递增剂量并分次给药是必要的。维持治疗：虽然尚无氯氮平对精神分裂症维持治疗的试验，但根据其他同类抗精神病药维持治疗的数据，建议治疗有效的患者继续服用本品，并以最小剂量维持治疗。由于氯氮平的严重不良反应，患者须定期检查，以进一步确定治疗方案。维持量为一日100～200mg。停止治疗：停止治疗时建议在1～2周内逐步减小剂量。但如患者的身体状况需立即停药(如白细胞减少)，应对患者进行密切观察，以防精神分裂症状复发和胆碱作用反跳所致症状如头痛、悉心、呕吐和腹泻的发生。用药中断后重新用药治疗：对短期中断治疗(2天或2天以上)的患者再次服用本品时，建议从12.5mg剂量开始，一天1次或一天2次。如果患者对该剂量耐受性好，则可较快增加至治疗剂量。对于在初始治疗剂量即有呼吸或

【药品储藏】遮光，密封保存。

【注意事项】警告：增加患有痴呆相关性精神病的老年患者的死亡风险：服用抗精神病药治疗的老年痴呆型精神病患者的死亡危险性增加。氯氮平未获准用于治疗痴呆相关性精神病患者(见黑框警告)。粒细胞缺乏症：因氯氮平具有引发粒细胞峡乏症的高风险性，而粒细胞缺乏症是一种严重成胁生命安全的不良反应(见下文)，因此，氯氮平仅适用于下列情况的治疗：用于经标准抗精神病药治疗足够疗程后，因疗效不明显，或因不良反应无法耐受的难治性精神分裂症。因此，在使用氯氮平进行初始治疗前，务必先使用至少2种不同的标准抗精神病药，并治疗足够疗程。用于有严重自杀倾向的精神分裂症或分裂情感障碍患者，降低出现反复自杀行为的危险性。氯氮平的药物发放系统应确保在给患者发放下一次药物之前，按表3所述的时间表得到白细胞计数和中性粒细胞计数结果。如表3所述，使用氯氮平治疗的患者，在治疗前应进行白细胞计数和中性粒细计数的基线检查，并在治疗的前6个月内每周检查白细胞计数和中性粒细胞计数。如果治疗的前6个月内白细胞数和中性粒细胞计数结果均符合規定(WBC≥3500/mm3，ANC2000/mm3)，在后续6个月的治疗中可每2周检查1次白细胞计数和中性粒细胞计数。如果这6个月内白细胞计数和中性粒细胞计数结果均符合规定(WBC≥3500/mm3，ANC2000/mm3)，此后可每4周检查1次。如果停氯氮平治疗(不论何种原因)，应在停药后的至少4周内，每周检查白细胞计数和中性粒细胞计数，直至达到WBC≥3500/mm3和ANC2000/mm3。粒细胞缺乏症背景资料粒细胞缺乏症定义为中性粒细胞低于500/mm3。在氯氮平上市前1，743例病例的临床试验中，在服用氯氮平累计1年以上的患者中大的有1.3％的病例患粒细胞缺乏症。这些病例多是在进一步检查WBC时被发现的。如果不尽早发现和中止治疗。粒细胞缺乏症可导致死亡。止到1989年12月31日。全球报道了149氯氮平导致的粒细胞缺乏症患者，其中32％死亡。但从1977年以来，人们己普遍认识到氯氮平导致粒细胞缺乏的危险性，并广泛地进行了WBC检查，很少再有因粒细胞缺乏而死亡的事件发生。在美国，虽然患者每周都检查WBC计数，但1997年8月21日的统计数据表明，在150，409例服用氯氮平的患者中，仍有585例患有粒细胞缺乏症，其中19例死亡(3％)。美国对所有登记在册的氯氮平服用者进行血液危险性分析。截止到1995年4月30日的结果表明，基于每周进行的WBC检査结果，在治疗开始后的前2个月，每周的粒细胞缺乏症发生率上升很快，到第3个月达到峰值，在用药3个月以上的患者中，每周的粒细胞缺乏症的发生率大幅下降，用药6个月以上，每周粒细胞缺乏症的发生率进一步下降，但不会降为零。值得注意的是，WBC检查频度的减少会导致粒细胞缺乏症发生率的升高危险因素临床研究应用和医学文献表明，在服用氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的患者，以后发生粒细胞缺乏的风险性增加。美国氯氮平治疗登记系统的WBC计数数据表明，在治疗初期患有中度白细胞减少症（3000/mm3＞WBC计数≥2000/3内容)的患者，在此后发生粒细胞缺乏症的风险性增加。目前，除了具用使用氯氮平早期引起明显骨髓抑制的数据外，在全球范围内尚无氯氮平导致粒细胞缺乏症其他危险因素的数据资料。美国犹太人使用氯氮平导致粒细胞缺乏症的发生率与美国多数患者的发生率不同。大部分美国人服药后的第4~10周发生粒细胞缺乏症，但根据使用剂量和疗程均无法预见。用其他抗精神病药治疗时，妇女、老人、体质差或有既住病史的患者易患粒细胞缺乏症；所以，虽然缺乏确切证据，但这类患者服用氯氮平时患粒细胞缺乏症的危险性可能更大。WBC和ANC临床检查规范表3总结了不同治疗阶段(如治疗初期)WBC和ANC的检查频次和结果判定(如中度白细胞减少症)。下节主要阐述针对不同状态患者(如严重白细胞减少症)进行的治疗。在氯氨平治疗期间，患者如出现嗜睡、发热、咽痛或其他感染症状，应立即向医生报告。对这类患者应尽快进行WBC和ANC临床检查。白细胞(WBC)和/或中性粒细胞(ANC)降低对于治疗任何阶段中WBC和/或ANC降低的患者，参照表3进行检查。另外，对于有流感样和感染症状的患者应特别注意检查。不再重新给药的患者如果WBC降至2000/mm3或ANC降至1000mm/3，应抽取骨髓进行检查，以确定粒细胞生成状态，患者不再重新服用氯氮平治疗。一旦确定具有粒细胞生成功能障碍，应隔离并密切监护。如有感染症状，应进行相应的细菌培养，并使用抗生素治疗。因粒细胞生成功能障碍而停用氯氮平患者，如果重新给药，在用药后较短时期内仍会发生粒细胞缺乏症。为减少因服用氯氮平引起的骨髓抑制的患者重新用药，应单独建立患者的用药档案（如，不可重复给药数据库）。重新给药治疗如果患者的WBC未降至2000/mm3且ANC未降至1000/mm3，可重新服用氯氮平治疗。但是，有关氯氮平治疗登记机构的数据表明，如果在氯氮平初始治疗时发生中度白细胞减少症（3000/mm3＞WBC≥2000/mm3），重新给药治疗时发生粒细胞缺乏症的风险上升为氯氮平治疗总人群的12倍。如果无感染症状，WBC升至3500/mm3且ANC升至2000/mm3，可重新服用氯氮平治疗。但处方医生应谨慎权衡重新给药治疗对患者的益处和粒细胞缺乏症风险上升的危害。有关氯氮平治疗登记机构的分析数据表明，重新给药治疗的1年内，粒细胞生成功能障碍的风险增加。所以，如表3所示，因中度白细胞减少症和/或中度粒细胞减少而中断治疗的患者，如果重新给药，在1年内应每周检查1次。如果1年内的检查结果均符合规定(WBC≥3500mm3和ANC≥2000/mm3)，此后的6个月可恢复至每2周检查1次。如果这6个月内的检查结果均符合规定(WBC≥3500/mm3和ANC≥2000/mm3)，此后可恢复至每4周检查1次。中断治疗图1表述了经一段时间的中断治疗后，又恢复治疗的患者WBC和ANC的检查频次*如果出现(WBC≥3500/mm3和ANC≥2000/mm3可减少检查频次。图1中断治疗后恢复治疗的患者WBC和ANC的检查频次嗜酸性粒细胞增多在临床试验中，有1％的患者嗜酸性粒细胞增多，但很少出现严重情况。如嗜酸性粒细胞总数升高至4000/mm3，则停止服用氯氨平，直到嗜酸性粒细胞总数恢复至3000/mm3。癫痫发作：在上市前进行的1，743例受试者的临床试验研究中，61例受试者癫痫发作至少1次(发生率约为3.5％)。基于该项试验，服用氯氯平1年的癫痫累积发生率大约为5％，其发生率与剂量相关，剂量越大发生率越高。有癫痫史或具有易感因素的患者应慎用氯氮平，因氯氨平具有严重的、致癫痫发作的危险性，患者应禁止从事那些因意识突然丧失而对自身或他人造成严重危险性的活动(如操作复杂的机器、驾驶汽车、游泳、登山等)。心肌炎：四个国家氯氯平上市后的血液学监测表明：在美国，205，493例患者中报道30例患有心肌炎，17例死亡（8/2001）；在加拿大，15，600例患者中报道7例患有心肌炎，1例死亡（4/2001)；在英国24，108例患者中报道30例患有心肌炎，8例死亡(8/2001)；在澳大利亚，8，000例患者中报道15例患有心肌炎，5例死亡(3/1999)，这四个国家心肌炎的年度发病率分别为5.0/100，000，16.3/100，000，43.2/100，000和96.6/100，000致死率分别为2.8/100.000，2.3/100，000，11.5/100，000和32.2/100，000。服用抗精神病药患者的心肌炎发病率尚不明确，世界卫生组织(WHO)报告的数据表明：心肌炎每年的患病率为0.3/100，000致死率为0.2/100，000。可见，服用氯氮平患者的心肌炎发生率较普通人群高17~322倍，致死率较普通人群高14~161倍。在上述四个国家所报道的82例心肌炎患者中，51例(62％)是在氯氮平治疗的第1个月内发生的：25例(31％)是在治疗第1个月以后发生的；6例(7％)尚不清楚。治疗心肌炎的平均疗程为3周。5例患者再次服用氯氮平后，3例复发心肌炎。在82例心肌炎患者中，31(38％)例死亡，25例死亡病例的尸检表明死因为心肌炎。这些数据也表明，致死性心肌炎的发病率在治疗的第1个月内最高。服用氯氮平后，患者如出现不明原因的疲劳、呼吸困难、呼吸急促、发热、胸痛、心悸或其他心力衰竭的症状，或心电图ST-T波异常或心律不齐，可怀疑患有心肌炎。但尚不明确嗜酸性粒细胞增多是否意味着心肌炎的发生。应用氯氮平后心动过速也是心肌炎发生的一种表现，因此，在氯氮平治疗的第1个月，心过速的监测与心肌炎其他症状的检测一样重要。一旦怀疑发生心肌炎，应立即停药，且因氯氮平引起心肌炎的患者不能再次服用氯氮平。其他心血管和呼吸系统的不良反应：氯氮平治疗中会出现伴有或不伴有晕厥的体位性低血压，并可对某些患者具有持续性的危害，在少数情况下(发生率大约为1/3，000）可发生严重虚脱，伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多发生在从起始剂量快速加大剂量的过程中，也可在服用首剂量时发生，据报道，1例病例服用12.5mg的起始剂量即出现了虚脱和呼吸骤停。对服用氯氮平有短期间隔(如2天或2天以上）的患者，再次服药时建议从12.5mg开始，一天1次或2次（见用法用量）。服用苯二氨卓类药物进行初始治疗的患者，有时可出现虚脱/呼吸骤停/心脏骤停；服用其他抗精神病药或服用氯氨平时，也可出现类似情况。虽然氯氮平与苯二氨卓类药物或其他抗精神病药是否存在相互作用还不流楚，但当患者服用苯二氮卓类药物或其他精神病药是否存在相互作用还不清楚，但当患者服用苯二氮卓类药物或其他精神病药时应慎用氯氮平。服用氯氮平后，大约25％的患者可出现持续性心动过速，脉搏平均增加10-15bpm。持续性心动过速并不仅仅是低血压的反射性反应，它在各种体位时都可检测到。心动过速和低血压都可给心功能不全者带来严重风险性。与其他抗精神病药相似，氯氮平可引起少数患者ECG复极化异常，包括S-T段抑制、变平或T波倒置，停药后可恢复。这种变化的临床意义尚不明确。但氯氮平临床试验表明，有患者可出现心血管事件，包括缺血性变化，心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的临床观察中还报告有充血性心力衰竭、心包炎、心包积液。由于原有的心脏疾病和其他可能存在的致病因素，使这些疾病的直接致病因素很难确定，在使用或未使用抗精神病药治疗的精神分裂患者中，极少有猝死的报道，其与抗精神病药使用之间的关系也不明确。对有心血管疾病和/或肺部疾病的患者要慎用氯氮平，推荐逐渐增加剂量并严密观察。抗精神病药恶性综合征抗精神药恶性综合征(NMS)是一种复杂的、可致生命危险的病，可由抗精神病药所致。临床表现为：高热、肌肉强直、精神状态改变和自律神经失调(脉率不齐或血压不稳、心动过速、出汗、心律失常）。抗精神病药恶性综合征的诊断很复杂，要与严重的内科疾病（如肺炎、系统性感染等）和未治疗或未经充分治疗的椎体外系反应（EPS）的症状和体征区分开，另外，也要与中枢抗副交感神经作用的毒性反应、热休克、药源发热和原发性中枢神经系统（CNS）疾病区分开。抗精神病药恶性综合征的处理包括：立即停止服用抗精神病药和其他非必药物的治疗；加强对症治疗和临床监测；对其他严重并发症进行特殊处理，对不严重的抗精神病药恶性合征是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。抗精神病药恶性综合征恢复后，如患者仍需抗精神病药治疗，选择药物应谨镇，并应严密监测，以防复发。据报道，单独应用氯氮平或与锂盐及其他具有CNS-活性的药物合用时也可导致抗精神病药恶性综合征。迟发性运动障碍应用抗精神病药治疗可导致迟发性运动障碍，即一种不可逆、不自主的运动功能障碍，老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明确的制订出对高危人群的用药方案。很多方面都表明，氯氮平引起的迟发性运动障碍的机制与其他抗精神病药不同，临床表明，氯氮平具有较弱的多巴胺受体阻断作用，临床研究表明它引起某些急性锥体外系症状（如肌张力失常）发生率低，由于一些患者曾服用过其他抗精神病药，而再服用氯氮平后出现了迟发性运动障碍，所以癫痫症状确定，目前，尚未有单独使用氯氮平而引起迟发性运动障碍的报道，但并不能证明氯氮平不会引起迟发性运动障碍。迟发性运动障碍的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，而且是不可逆的，但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍。目前，尚无确切的方法治疗迟发性运动障碍，但停药后，症状可部分或全部得到缓解，抗精神病药治疗本身就可抑制（或部分抑制）迟发性运动障碍的症状，从而掩盖了其病程，在迟发性运动障碍的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。基于上述考虑，在给予氯氮平时，必须使迟发性运动障碍的发生率降低到最小，与其他抗精神病药一样，对氯氮平具有良好疗效的患者，可选择氯氮平作为长期维持治疗药物，对于此类患者，要尽可能用最短的疗程和最低的剂量进行治疗。如需继续治疗则应定期检查，并重新确定治疗方案。服用氯氯平的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗，但是，尽管出现了迟发性运动障碍的症状，某些患者可能仍需要氯氮平治疗。高血糖和糖尿病己有应用非典型抗精神病药包括氯氮平治疗的患者发生高血糖症的报道，其中某些患者最终发生酮症酸中毒、高渗昏迷或死亡。由于精神分裂症患者罹患糖尿病的风险增加和普通人群糖尿病的发生率提高，使非典型抗精神病药的服用与血糖异常之间的关系难以评价，因此，服用非抗精神病药和高血糖引起的其他不良反应之间的关系也尚不明确。但流行病学研究表明，非典型抗精神病药可使高血糖引起的不良反应的发生率和急救处理的风险增加。非典型抗精神病药引起的高血糖精确的风险率评估尚不明确。确诊为糖尿病的患者：应用非典型抗精神病药治疗时，要定期检测，以防血糖的进一步升高。具有糖尿病易感因素(如肥胖，糖尿病家族史)的患者，在开始治疗和治疗过程中，必须进行空腹血测。应用非典型抗精神药治疗的患者对高血糖的症状进行检查，如烦渴，多尿、多食和虚弱。一旦发现有这些症状，患者必须进行空腹血糖检测。有些患者在停用非典型抗精神病药治疗后，高血糖症状消失，但是，有些病例在停药后还需进行糖尿病治疗。一般注意事项氯氮平具有明显的致粒细胞缺乏症和癫痫发作的危险性，而且在治疗的全过程中均具有高风险性，所以，对于用本品治疗效果不显著的患者，禁止延长疗程。而对于本品有较好疗效且仍续服药的患者，则应定期检查和评价，对于曾因其他药物引起粒细胞缺乏症的患者，应慎用。心肌病据报道，氯氮平可引心肌病。一旦发现有心肌病的症状和体征，尤其是劳累性呼吸因难、疲劳、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和周围组织水肿，则应立即通知临床医师，并做进一步的检查，对确诊的的心肌病患者，应停止服用本品，除非其疗效远大于其危险性。发热在应用本品治疗期间，患者可出现短暂的发热，温度升至38℃，在治疗的最初3周内发生率最高。这种发热具有自限性，可采取中断治疗的措施，有时可伴有WBC计数增多或减少。对于发热的患者应密切监测，以防感染或粒细胞缺乏症的发生。另外，高热也应考虑抗精神病药恶性综合征的可能性。曾有不少氯氮平合用锂盐或其他具有中枢神经系统活性的药物导致抗精神病药恶性综合征而引起发热的报道。肺栓塞：服用本品的患者如有深静脉血栓形成、急性呼吸困难、胸痛或其他呼吸症状和体征，应考虑发生肺栓塞的可能性，在氯氮平治疗中可观察到深静脉血栓形成。肺栓塞是由氯氮平引起或由患者的特异体质引起尚不明确，但深静脉血栓的形成或呼吸症状的出现，则提示有肺栓塞的发生。苯丙酮尿症：苯丙酮尿症的患者应被告知，本品含有苯丙氨酸(阿斯巴甜的一种成份)。肝炎：患有肝脏疾病的患者应慎用本品。在服用前肝功正常与否的患者中都曾有过肝炎的报道。在使用本品过程中，一旦发生有恶心、呕吐和/或厌食的症状，应立即检查肝功能。如果检查结果符合肝炎临床表现或有黄疸发生，则停止服药。抗胆碱作用的毒性：氯氮平具有较强的抗胆碱作用，所以闭角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。本品可使肠蠕动受到不同程度的损害，表现为便秘、肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻，但极少致死。便秘的治疗首先要保证足够的水分，另外需辅以其他的治疗方法，如使用大量的轻泻药。对于严重的情况可与胃肠道专家进行会诊。认知和运动功能障碍患者开始服用本品时，其镇静作用可损害患者的心理和/或生理功能，尤其在治疗的前几天。因此建议逐步缓慢的升高剂量，并保证密切监护。在并发症患者的应用：氯氮平在伴有其他疾病的患者应用的临床经验有限。但是，有肾脏或心脏疾病的患者应慎用。在进行全身麻醉病人的应用：由于氯氮平对CNS的作用，拟进行全身麻醉的患者应镇用。对于需进行外科手术的患者，应与麻醉师核实，停止氯氮平治疗。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。