【批准文号】 国药准字H20193087

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 海思科制药（眉山）有限公司

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 药理作用 作用机制： 富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，可以终止 DNA 的合成。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5‘-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶、和线粒体 DNA 聚合酶是弱抑制剂。 抗 HIV 活性抗病毒活性： 在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的 EC50（50％ 有效浓度）值在 0.04 M 至 8.5 M 之间。 在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚^地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性（EC50值范围为：0.5M 至 2.2M），对 HIV-2 有因病毒株而异的活性（EC50值范围为：1.6 M 至 5.5M）。 耐药性： 在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现 K65R 突变，对替诺福韦的敏感性降低了 2–4 倍。此外，替诺福韦增加了 HIV-1 反转录酶的 K70E 取代，导致其对替诺福韦敏感性降低。 在对未接受过治疗的受试者进行的研究 903 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 拉米夫定 依非韦伦与司他夫定 拉米夫定 依非韦伦），对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。 在-所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47（17％），司他夫定组为 2/49（4％）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中，有 7 名发生在治疗的前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。 富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者的分离病毒株发生 K70E 突变。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。 在对未经治疗的受试者进行的研究 934 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨 依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定 依非韦伦），对所有在第 144 周 HIV-1 RNA>400 拷贝/毫升确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。 在所分析的受试者分离病毒株中，与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 10/29。在持续 144 周的研究 934 中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变。 交叉耐药性： 某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的 K65R 和 K70E 突变在一些接受阿巴卡韦或去羟基苷治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。 含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 K65R 或 K70E 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。 在对接受过治疗的受试者进行的研究 902 和 907 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 标准背景治疗（SBT）与安慰剂 标准背景治疗），第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304（5％），对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍（中位值为 2.7 倍）。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变。 在参加研究 902 和 907 的接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型（N = 222）方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。 在这些临床试验中，94％ 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI）突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。 几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或 K219Q/E/N）呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变（包含了 M41L 或 L210W 反转录酶突变）的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低；然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。 D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者（N = 8）对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达 Y115F（N = 3）、Q151M（N = 2）取代基因突变或 T69 插入基因突变（N = 4）的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。 在试验方案规定的·分析中，出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中 HIV-1 RNA 反应在第 48 周期间持续存在。 研究 902 和 907 表型分析： 接受过治疗的受试者（N = 100）基线 HIV-1 表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表 14 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1 RNA 的应答。 抗 HBV 活性： 抗病毒活性： 在 HepG22.2.15 细胞系中对替诺福韦抗 HBV 的抗病毒活性进行评估，替诺福韦的 EC50值在 0.14~1.5M 之间，CC50（50％ 细胞毒性浓度）值大于 100M。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类 HBV 反转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定，以及与核苷类 HIV-1 反转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性，未观察到任何拮抗作用。 耐药性： 对于研究 0102、0103、0106、0108、0121 和 LOC114648 中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少 24 周但在每研究年末时（或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时）病毒血症 HBV DNA 仍大于或等于 400 拷贝/毫升（69IU/毫升）的受试者，用其治疗前和治疗期间配对的分离 HBV 反转录酶氨基酸序列（部分或全段序列）样本进行每年一次至 384 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。 研究 0102 和 0103 核苷初治人群中，HBeAg 阳性受试者基线病毒载量高于 HBeAg 阴性受试者，并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高（分别为 15％ 和 5％）。 仍呈现病毒血症受试者的 HBV 分离株显示有治疗期间出现的突变（表 15）；但是，并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药（基因型和表型分析）相关的特定突变。 交叉耐药： 在 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。 基于细胞试验，拉米夫定和替比夫定耐药相关 rtV173L、rtL180M 和 rtM204I/V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍。rtL180M 和 rtM204I/V 双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍。 恩替卡韦耐药相关 rtL180M、rtT184 G、rtS202 G/I、rtM204V 和 rtM250V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.6 至 6.9 倍。 阿德福韦耐药相关 rtA181V 和/或 rtN236T 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 2.9 至 10 倍，携带 rtA181T 突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.9 至 1.5 倍。 研究 0102、0103、0106、0108 和 0121 中有 152 名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时 HBV 携带已知对 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂耐药的突变基因：14 名携带阿德福韦耐药相关突变基因（rtA181 S/T/V 和/或 rtN236T），135 名携带拉米夫定耐药相关突变基因（rtM204I/V），3 名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因。 随访至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 384 周后，10/14 名阿德福韦耐药 HBV 受试者、124/135 名拉米夫定耐药 HBV 受试者和 2/3 名阿德福韦和拉米夫定耐药 HBV 受试者均达到并维持病毒抑制（HBV DNA 小于 400 拷贝数/毫升[69IU/毫升]）。3/5 名携带 rtA181T/V 和 rtN236T 突变病毒的受试者仍有病毒血症。 毒理研究 遗传毒性 富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在 Ames 试验`中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。 生殖毒性 根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前 15 天到妊娠第 7 天连续给药，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。 致癌性* 在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍（小鼠）和 5 倍（大鼠）。雌性小鼠在高剂量下（暴露水平比人高 16 倍）肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时，未见致^癌性。 其它毒性 在毒理学研究中，以大于或等于 6 倍的人体暴露水平（以 AUC 计）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。 在 4 种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高 2~20 倍的暴露水平（以 AUC 计）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系未知。

【药物相互作用】 去羟肌酐：富马酸替诺福韦二吡呋酯与羟肌酐联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌酐。与富马酸替诺二吡呋酯联合给药时，去羟肌酐的最大血清浓度（Cmax）和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）显著上升（参见[药代动力学]）这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐每天400mg的患者中，观察到CD4细胞计数下降。在体重>60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天250mg.在体重

【禁忌症】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

【用法用量】对 HIV-1 成人患者的推荐剂量 对成人 HIV-1 的治疗: 剂量为每次 300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。 对治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁儿童患者的推荐剂量 对慢性乙肝的治疗: 剂量为每次 300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。 对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。 成人肾功能损害者使用剂量的调整 在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参见[药代动力学]）。对基线肌酐清除率

【药品储藏】密封，30℃以下干燥处保存

【注意事项】中断治疗后乙肝恶化 对感染 HBV 但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测, 包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当, 可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。 新出现的或更严重的肾功能损害 替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时, 曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和 Fanconi 综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例（参见[不良反应]“上市后经验”）。 建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行评估肌酐清除率。对有肾功能不全风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。 在富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗前评估肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间定期重复评估这些指标。 建议对所有肌酐清除率低于 50 毫升/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能（参见[用法用量]）。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。 如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂（例如大剂量或者多剂量非甾体类抗炎药[NSAIDs]），应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，（参见[药物相互作用]）。 具有肾功能不全危险因素、使用富马酸替诺福韦二吡呋酯病情稳定的 HIV 感染患者，曾有开始给予大剂量或者多剂量 NSAIDs 后报告急性肾衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非甾体类抗炎药的替代药品。 骨痛持续存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者无力可能是近端肾小管病变的表现，应该马上评估风险患者的肾功能。 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性 单独使用包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内的核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。 任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 与其他药物联用 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有富马酸替诺福韦二吡呋酯或丙酚替诺福韦的其他药物联合用药，包括： 依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯， 利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯， 恩曲他滨/丙酚替诺福韦 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦 恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或 丙酚替诺福韦。 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药（参见[药物相互作用]）。 HIV-1 和 HBV 合并感染的患者 因存在 HIV-1 耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗反转录病毒联合治疗方案的一部分用于 HBV 和 HIV-1 合并感染患者。 所有 HBV 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行 HIV-1 抗体检查。也建议所有 HIV-1 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。 骨影响 骨矿物质密度 HIV-1 感染成年患者的临床试验中，和对照药物相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯的骨矿物质密度（BMD）下降的程度略高、骨代谢的生化标记物升高，提示骨转换高于对照药物。富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者的血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也更高（参见[不良反应]）。 在儿童和青少年受试者中开展评估富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验。正常情况下，儿科患者的 BMD 快速上升。HIV-1 感染受试者的年龄是 12 岁至不满 18 岁，骨影响与成年受试者接近，提示骨转换升高。 和对照组相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的 HIV-1 感染儿科受试者，整个身体的 BMD 增量更低。在 12 岁至不满 18 岁的慢性乙型肝炎感染青少年受试者中观察到类似的趋势。所有儿科试验受试者的骨骼生长（身高）似乎都不受影响（参见[不良反应]）。 尚不明确富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的 BMD 和生化标记物变化对骨骼长期健康和未来骨折风险的影响。在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的成人及 12 或 12 岁以上儿童患者中，应当考虑 BMD。尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。 矿化缺陷： 曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症病例，与近端肾小管病变有关，表现为骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折病例。（参见[不良反应]“上市后经验”）近端肾小管病变病例也有关节痛、肌肉疼痛或者无力的报告。具有肾功能不全危险的患者，含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物治疗期间，骨骼或者肌肉症状持续存在或者恶化，这时应该考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化症。（参见[注意事项]） 免疫重建炎性综合征 接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗反转录病毒联合治疗的 HIV 感染患者中，曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或结核）产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。 此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。 早期病毒学失败 HIV 感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂和一种非核苷反转录酶抑制剂或一种 HIV 蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）的药物治疗方案总体上效用性较弱。 尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。