【批准文号】 国药准字HJ20171343

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 西安杨森制药有限公司 企业简称：杨森制药

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 1.药理作用 利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。 与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。 2.毒理研究 长期毒性：在一项幼年大鼠毒性研究中，发现死亡率有所增高并且身体发育迟缓。在一项幼年犬的40周研究中，发现其性成熟迟缓。使用接近人的最大给药剂量(6mg/天)不会对青少年的长骨发育造成影响；只有在4倍(以AUC计算)或7倍(以每平方米毫克计算)的人的最大给药剂量时才会观察到影响。 遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。 生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.16～4.9倍，人用最大推荐剂量为10mg/日，参见用法用量)降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31～5mg/kg(以mg/m2计，为人最大推荐剂量的1.0～16.2倍)时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。 在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63～10mg/kg，0.31～5mg/kg(以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.6～6倍和0.4～6倍)的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16～5mg/kg(以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.16～4.9倍)时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。 未观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5mg/kg(以mg/m2计，人最大推荐剂量的2.4倍)时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低(哺乳第1～4天)。这些作用均在5mg/kg(以mg/m2计，人最大推荐剂量的4.9倍)剂量组中观察到。 利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。 致癌性：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg计，分别为人最大推荐剂量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.3、1.2、4.9倍，大鼠以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.6、2.4、9.8倍)，给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。

【药物相互作用】 药效学相互作用 作用于中枢神经系统的药物和酒精 鉴于本品对CNS的主要影响，与其它中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。 左旋多巴和多巴胺激动剂 本品可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激动剂的作用。 引起低血压的药物 上市后合并使用利培酮和降压药时，观察到有临床意义的低血压。 延长QT间期的药物 同时开具本品和延长QT间期的药物时应谨慎。 药代动力学相关性相互作用 食物不影响本品的吸收。 利培酮主要经CYP2D6代谢,少部分经CYP3A4代谢。利培酮及其活性代谢物9-羟基利培酮都是P-糖蛋白(P-gp)的底物。改变CYP2D6活性的底物或强烈抑制/诱导CYP3A4和/或P-gp活性的底物,可影响利培酮抗精神病活性成份的药代动力学。 强效CYP2D6抑制剂 本品与强效CYP2D6抑制剂合并用药可能升高利培酮单品的血浆浓度，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。更高剂量的强效CYP2D6抑制剂可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度(如，帕罗西汀，下同)。当开始或中止合并使用帕罗西汀或其它强效CYP2D6抑制剂，尤其是剂量较高时，医生应重新评估本品剂量。 CYP3A4和/或P-gp抑制剂 本品与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合并用药可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用伊曲康唑或其它强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时，医生应重新评估本品的剂量。 CYP3A4和/或P-gp诱导剂 本品与强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂合并用药可降低利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用卡马西平或其它强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂时，医生应重新评估本品的剂量。 与蛋白高度结合的药物 当本品与蛋白结合度高的药物合并用药时，二者均未发生临床相关性血浆蛋白置换。 当使用合并药物时，应阅读相应说明书，以获取代谢途径和可能需要调整剂量的信息。 儿童人群 相互作用研究仅在成人中进行。尚不清楚相关研究结果与儿童患者的相关性。 实例 可能引起潜在相互作用或与利培酮没有相互作用的药物列举如下： 抗菌药： ?红霉素，一种中度CYP3A4抑制剂，利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学未发生改变。 ?利福平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 抗胆碱酯酶药： ?多奈哌齐和加兰他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，对利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学无临床相关影响。 抗癫痫药： ?卡马西平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆水平。 ?托吡酯轻微降低了利培酮单品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用度。因此，该相互作用不可能具有临床意义。 ?利培酮对丙戊酸或托吡酯的药代动力学无临床相关影响。 抗真菌药： ?伊曲康唑，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，当利培酮剂量为2～8mg/日时，200mg/日剂量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度升高了约70%。 ?酮康唑，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，200mg/日剂量的酮康唑升高了利培酮单品的血浆浓度并降低了9-羟基利培酮的血浆浓度。 抗精神病药： ?吩噻嗪类，可能升高利培酮单品的血浆浓度，但不会升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 ?阿立哌唑，一种CYP2D6和CYP3A4底物：利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的总体药代动力学。 抗病毒药： ?蛋白酶抑制剂：没有正式的研究数据；然而，因为利托那韦是强效CYP3A4抑制剂和弱效CYP2D6抑制剂，利托那韦和利托那韦增效性蛋白酶抑制剂可能使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。 β-阻滞剂： ?一些β-阻滞剂可能升高利培酮单品血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血浆浓度。 钙通道阻滞剂： ?维拉帕米，一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，升高了利培酮单品及利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 洋地黄糖苷类： ?利培酮对地高辛的药代动力学无临床相关影响。 利尿剂： ?呋喃苯胺酸：关于合并使用呋喃苯胺酸的老年痴呆患者死亡率升高，参见注意事项。 胃肠药物： ?H2-受体拮抗剂：西咪替丁和雷尼替丁，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制剂，增加了利培酮单品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度仅轻微增加。 锂： ?利培酮对锂的药代动力学无临床相关影响。 SSRI和三环抗抑郁药： ?氟西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 ?帕罗西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，然而当剂量高达20mg/日时，较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。但是，更高剂量的帕罗西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。 ?三环抗抑郁药可能升高利培酮单品的血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿米替林不影响利培酮或抗精神病活性成份的药代动力学。 ?舍曲林(一种弱效CYP2D6抑制剂)和氟伏沙明(一种弱效CYP3A4抑制剂)剂量高达100mg/日时，未导致利培酮抗精神病活性成份的浓度发生有临床意义的变化。但是，当舍曲林或氟伏沙明剂量高于100mg/日时，可使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。

【禁忌症】已知对本品过敏的患者禁用。

【用法用量】1、精神分裂症 由使用其它抗精神病药改用本品者:开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若患者原来使用的是长效抗精神病药，则可使用本品替换该药治疗。对已用的抗帕金森氏症药物是否需要继续使用则应定期地进行再评定。 成人:每日1次或每日2次。 推荐起始剂量为一日二次，一次1mg，第二天增加到一日二次，一次2mg；如能耐受，第三天可增加到一日二次，每次3mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。 为期1～2年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为2～8mg/天，同时也证实了采用一日一次给药方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天可增加到一日4mg，此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。 临床医师应定期对患者进行再评估以确定用适当剂量进行维持治疗的必要性。 不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以1～2mg的小剂量进行。 利培酮的最大有效剂量范围为每日4～8mg，但一日二次，每日剂量超过6mg给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其他副作用有关，因此一般不推荐使用。由于对剂量大

【药品储藏】15～30℃保存，勿冷冻。

【注意事项】1.老年痴呆患者 1.1总死亡率 对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁(范围在67～100岁之间)。 1.2与呋塞米合用 在对老年痴呆患者用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3%(平均年龄89岁，范围75～97岁)、3.1%(平均年龄84岁，范围70～96岁)和4.1%(平均年龄80岁，范围67～90岁)。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。 尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给与利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。 2.脑血管意外(CAE) 在对老年痴呆患者(平均年龄85岁，范围73～97岁)进行的安慰剂对照研究中，观察到利培酮组包括死亡在内的脑血管方面不良事件(脑血管意外和短暂性脑缺血发作)的发生率较安慰剂组高。 3.直立性低血压 由于本品具有对α受体的阻断作用。可能会发生(直立性)低血压，尤其是在治疗初期的剂量调整阶段。上市后合用抗高血压药物时。曾观察到有临床意义的低血压。对于已知患有心血管疾病的患者(如心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管疾病)应慎用本品。剂量应按推荐剂量逐渐增加(参见用法用量)，如发生血压过低现象，应考虑减少剂量。 4.白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症 曾报告过抗精神病药物(包括利培酮)出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告非常罕见(＜1/10,000例患者)。 在开始治疗的几个月，应对具有白细胞(WBC)显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低，则应考虑停用本品。 对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发烧或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应立即进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症(嗜中性细胞绝对计数＜1×109/L)的患者，应停止使用本品，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。 5.静脉血栓栓塞(VTE) 使用抗精神病药物曾报告静脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患VTE的风险因素。因此在本品治疗前和治疗期间应判断VTE所有可能的风险因素，并采取预防措施。 6.迟发性运动障碍/锥体外系症状(TD/EPS) 同其它所有具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，本品也可能引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的非自主运动，主要见于舌及面部。有报告表明，锥体外系症状的发生是迟发性运动障碍发展的风险因素，而与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状，因此与传统抗精神病药物相比，本品引发迟发性运动障碍的风险较低。如果出现迟发性运动障碍的症状，应考虑停用所有的抗精神病药。 7.抗精神病药的恶性综合征(NMS) 已有报告指出，服用传统的抗精神病药可能会出现恶性综合征，其特征为高热、肌肉僵直、颤抖、意识障碍和血清肌酸磷酸激酶水平升高，还可能出现肌红蛋白尿症(横纹肌溶解症)和急性肾衰。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。 8.帕金森病或路易氏小体性痴呆 对于路易氏小体性痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药(包括本品)时，应权衡利弊，这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物的敏感度增加，除出现锥体外系症状外还会出现混乱、迟缓、体位不稳而经常跌倒。 9.高血糖和糖尿病 在使用本品期间，已有高血糖、糖尿病及原有糖尿病加重的报告。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物的使用与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。在精神分裂患者中糖尿病的患者应监测高血糖和糖尿病症状。 10.体重增加 已有显著的体重增加的报告，使用本品时，应进行体重监测。 11.术中虹膜松弛综合征(IFIS) 使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物(包括本品)的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征(参见不良反应)。 IFIS可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。 12.QT间期 与其它抗精神病药物一样，对有心律失常病史、先天性QT间期延长综合征的患者给予本品，及与已知会延长QT问期的药物合用时，应谨慎。 13.阴茎异常勃起 具有α-肾上腺素能阻断效应的药物曾有报告导致阴茎异常勃起。在上市后监督期间，本品曾有阴茎异常勃起的报告。 14.体温调节 使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件(如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水)下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。 15.止吐作用 在利培酮的前临床研究中观察到了止吐作用。这种作用如果发生在人类身上，则可能会掩盖某些药物过量或疾病(如肠梗阻、瑞氏综合征和脑肿瘤)的体征和症状。 16.癫痫发作 与其他抗精神病药一样。有癫痫发作或其他会潜在降低癫痫发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。 17.其它 对于老年患者、肝功能损害患者、肾功能损害患者或老年痴呆患者推荐的特殊剂量，参见老年用药和用法用量。 本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。 请置于儿童不易拿到处。