【批准文号】 国药准字J20180055

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 北京诺华制药有限公司

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 药效学特征药理学分类：DDP4抑制剂，ATC code: A10BH02维格列汀属于胰岛素增敏剂类，该药物是一种高效的选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂.维格列汀给药后能够迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性肠降血糖素GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的含量升高。通过增加内源性肠降血糖素的含量，维格列汀能够增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，进而促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。每日给予2型糖尿病患者50-100 mg维格列汀后，能够明显改善β-细胞功能，包括HOMA-β（稳态模式评估法β细胞功能指数）、前胰岛素与胰岛素比值以及从膳食耐量试验中多次取样检测得到的β细胞反应性。在非糖尿病人群中，维格列汀不会刺激胰岛素的分泌，亦不会降低血糖水平。通过增加内源性GLP-1的含量，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，进而使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，本品能够通过增加肠降血糖素的含量增加胰岛素/胰高血糖素的比率，结果导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。已知GLP-1含量增加能够导致消化道排空延迟，但这一现象在维格列汀给药后并未出现。临床前安全性数据犬给药后观察到心冲动传导延迟现象，药物的无不良效应剂量水平为 15 mg/kg （为人体暴露水平的7倍，根据Cmax折算）。大鼠和小鼠给药后中观察到肺泡巨噬细胞增多，药物的无不良效应剂量水平在大鼠和小鼠中分别为 25 mg/kg （为人体暴露水平的5倍，根据AUC折算）以及750 mg/kg（为人体暴露水平的142倍）。犬给药后观察到肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无不良反应剂量水平。在常规的体外和体内遗传毒性研究中，未发现维格列汀具有致突变性。在大鼠中进行的生殖以及早期胚胎发育毒性研究的结果表明维格列汀对大鼠生育能力、生殖行为以及早期胚胎发育没有影响。通过在大鼠和家兔中进行的试验评价了药物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，给药后发现胎仔肋骨出现畸形，同时伴亲代动物体重指标减轻，无不良反应剂量水平为75 mg/kg （为人体暴露水平的10倍）。在家兔中，仅在亲代出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形情况，其无不良反应剂量水平为50 mg/kg （为人体暴露水平的9倍）。在大鼠中进行了一项分娩前和分娩后发育毒性研究，仅在维格列汀给药≥ 150 mg/kg时观察到亲代动物毒性，同时包括了子代（F1）动物体重一过性减轻以及自主活动减少。在大鼠中进行了一项为期2年的维格列汀致癌性研究，药物的口服剂量达900 mg/kg（约相当于在最高推荐给药剂量下，药物在人体内暴露水平的200倍）。在研究过程中，未观察到维格列汀增加试验动物的肿瘤发生率。在小鼠中还进行了另外一项为期2年的维格列汀致癌性研究，药物的口服剂量高达1000 mg/kg（约相当于在最高推荐给药剂量下，药物在人体内暴露水平的240倍）。当无不良反应剂量为500mg/kg(人体暴露水平的59倍)和100mg/kg(人体暴露水平的16倍)，分别观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加。由于缺乏维格列汀和其主要代谢物的遗传毒性资料、以上肿瘤仅在一个种属发生和观察到肿瘤时的高系统暴露比例，因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加，并不代表在人体中的风险增大。在短尾猴中进行的一项为期13周的毒性研究中，当维格列汀的给药剂量≥ 5 mg/kg/天时，观察到试验动物出现了皮肤损伤。这些损伤一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。在5 mg/kg/天剂量（约相当于给药剂量为100 mg时，药物在人体内的暴露水平）组的试验动物中仅观察到了水疱。持续给予试验动物维格列汀的情况下，上述症状仍然可逆，且未出现组织病理学检查结果异常。当给药剂量≥ 20 mg/kg/天（约相当于给药剂量为100 mg时，药物在人体内暴露水平的3倍）时，试验动物出现皮肤剥落、皮肤脱屑、结痂和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。当给药剂量≥ 80 mg/kg/天，试验动物的尾部出现坏死。在为期4周的恢复期内，160 mg/kg/天给药组试验动物的皮肤损伤未能得到恢复。

【药物相互作用】 维格列汀与其他药物发生相互作用的可能性较低。因为维格列汀不是细胞色素P（CYP）450酶系的底物，其对CYP450酶无诱导或抑制作用，所以本品不太可能与活性成分为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。此外，维格列汀不可能影响与之同时使用且依靠CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9. CYP 2C19、CYP 2D6.CYP 2E1或CYP 3A4/5代谢的药物的代谢清除。对2型糖尿病患者常用的处方药或治疗窗较窄的药物与维格列汀之间的药物间相互作用进行了研究。研究结果显示，将其它口服降糖药物（ 格列苯脲、吡 格列酮、盐酸二甲双胍） 、氨氯地平、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、缬沙坦或华法林与维格列汀同时服用后，未观察到具有临床意义的药物间相互作用。与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用临床试验的结果显示，将维格列汀与口服抗糖尿病药物吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力相互作用。地高辛（P-糖蛋白底物），华法林（CYP 2C9底物）在健康受试者中进行的临床研究的结果表明，维格列汀与这两种药物同时给药后，未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是，尚未在目标人群中进行此项研究。与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中，将上述药物与维格列汀同时使用后，未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。与其他口服降糖药类似，维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱，这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药物。

【禁忌症】对本品或本品中任一成份过敏者禁用。

【用法用量】成人：当维格列汀单药治疗或与二甲双胍合用时，维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg，早晚各给药一次，每次50mg。 不推荐使用100 mg以上的剂量。本品可以餐时服用，也可以非餐时服用（请参见[药代动力学]）。特殊人群肾功能不全的患者： 轻度肾功能不全患者（（肌酐清除率≥50 mL/min）在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾损伤患者或进行血液透析的终末期肾病（ESRD）患者，不推荐使用本品（请参见［注意事项］和［药代动力学］）。肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品（请参见[注意事项]和[药代动力学]）。

【药品储藏】密封，常温（10~30°C）贮存

【注意事项】一般原则本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。本品不适用于1型糖尿病患者，亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。肾功能不全的患者由于本品在中度或重度肾功能不全患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中的应用经验有限，因此不推荐此类患者使用本品。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。肝酶监测在使用本品的过程中，罕见有肝功能障碍（包括肝炎）报告。在报告病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，停药后肝功能检测结果恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每3个月测定一次患者的肝功能，此后定期检测。对于转氨酶升高的患者应复查以复核检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限（ULN）3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品，并需立即联系其主治医师进行检查。停止使用本品后，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用本品治疗。心力衰竭一项在纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为 I-III级患者中进行的维格列汀临床试验表明，与安慰剂组相比，维格列汀的治疗与左心室功能的改变或预先存在的充血性心力衰竭（CHF）的恶化没有相关性。维格列汀治疗组在NYHA心功能分级为III级的患者中心脏不良事件的报告率略高于安慰剂组。然而安慰剂组与维格列汀组心血管风险基线不平衡，且NYHAIII级亚组中患者数量较少。因此还无法下定论。尚未在NYHA心功能分级为IV级的患者中进行维格列汀的临床试验，因此不推荐此患者人群使用本品。皮肤疾病在猴中进行的维格列汀临床前毒理学研究中，曾有出现于四肢的皮肤损伤报告，包括水疱和溃疡（请参见[药理毒理]）。尽管在临床研究中未观察到皮肤损伤的发生率异常增加，但是在合并有糖尿病皮肤并发症的患者中使用维格列汀的经验仍较为有限。因此，建议使用本品的糖尿病患者进行常规护理的同时，应特别注意监测其皮肤病变（如，水疱或溃疡）的情况。胰腺炎上市后的经验曾经有自发性急性胰腺炎的报告。应该提前告知患者急性胰腺炎的临床症状：持续的，严重的腹痛。曾有报导在停止使用维格列汀后胰腺炎的症状消失。如果怀疑患者发生胰腺炎，应该中断维格列汀和其他可能导致胰腺炎的药物治疗。低血糖已知磺脲类药物会引起低血糖。接受维格列汀与磺脲类合用治疗的患者被认为有低血糖的风险。因此，可以考虑使用较低剂量的磺脲类药物来降低低血糖的风险。辅料本品片剂中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。对驾车和操控机器能力的影响目前尚无本品对患者驾车和操控机器能力影响的研究。服药后，有眩晕不良反应的患者，应避免驾车或操控机器。