【批准文号】 国药准字HJ20210018

【通用名称】

【英文名称】

【生产企业】 CatalentCTS,LLC

【功效主治】

【化学成分】

【药理作用】 药理作用普拉替尼为受体酪氨酸激酶RET (Rearranged during Transfection)抑制剂，可选择性抑制RET激酶活性，可剂量依赖性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表达RET (野生型和多种突变型)的细胞增殖。在重组酶活性抑制试验中，普拉替尼对野生型RET、RET V804L、RET V804M、RETM918T、CCDC6-RET酶活性抑制作用的ICso均小于0.5nM;对RET的活性抑制约为对KDR活性抑制的80倍，约为对FGFR1活性抑制的25倍。在表达RET的Ba/F3细胞中，普拉替尼可剂量依赖性抑制RET的自磷酸化(ICs为5.0nM);抑制表达RET野生型、RET V804L、RET V804M、RET V804E的Ba/F胞增殖的ICso分别为16.5 nM、15.3 nM、4.6 nM、21.9 nM。普拉替尼对不表达RET的Ba/F3细胞增殖的抑制作用ICs为1873.1 nM，约为表达RET的Ba/F3细胞的110倍。维 2021/6/18 15:53:23在表达RET C634W突变的TT细胞、RET M918T突变的MZ-CRC-1细胞、(CCDC6)-RET融合的LC2/ad细胞中，普拉替尼可剂量依赖性地抑制RET及其下旋分子磷酸化，剂量依赖性地下调RET-ShC-ERK信 号通路调节基因DUSP6和SPRY4,可有效抑制TT细胞、MZ-CRC-1细胞和LC2/ad 细胞的增殖，相应的IC50分 别为15.4nM、4.2nM和3.7 nM。普拉替尼抑制人胃癌细胞系Kato II中FGFR2磷酸化的IC50为201 nM，抑制入红白血病细胞系TF-1细胞中JAK2激酶活性的IC50为58 nM,抑制人脐静脉内皮细胞系HUE细胞中VEGFR2磷酸化的IC50为70nM。毒理研究遗传毒性:普拉替尼Ames试验、人淋巴母细胞胸苷激酶6 (TK6) 细胞体外微核试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性:普拉替尼未开展生育力和早期胚胎发育毒性试验。在大鼠重复给药4周(10、20、30、75mg/kg,每天经口给药一次) 毒性试验中，75mg/kg 剂量组( 以暴露量计，约为入推荐剂量400mg/kg的5倍)试验动物可见卵巢矿化;在大鼠13周(5、10、20mg/kg, 每天经口给药一次)重复给药毒性试验中，20mg/kg (以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的2倍)剂量组试验动物可见睾丸肾小管变性/萎缩伴继发性细胞碎片和附睾管腔内精子减少、卵巢黄体变性。在猴13周重复给药毒性试验中，各剂量组(2、 5、10mg/kg, 每天经口给药一次;以暴露量计，高剂量约为人推荐剂量400 mg/kg的1倍)未观察到生殖器官异常。在大鼠胚胎~胎仔发育毒性试验中，每天经口给予普拉替尼(5、10、20、30mg/kg)，5mg/kg剂量组(以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的0.2倍)和10mg/kg剂量组(以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的0.5倍)可见胎仔多个内脏畸形(肾脏和输尿管缺失、子宫角缺失或狭窄、睾丸或肾脏错位、食管后主动脉弓和/或输尿管部分狭窄)和骨骼畸形(椎体异常伴或不伴相关肋骨异常，以及肋骨、肋软骨和椎体中心异常)，肾乳头未发育和/或输尿管扩张以及肾脏变小，第13肋骨骨化减少的变异发生率增加; 10mg/kg 剂量组着床后丢失率轻微升高; 20mg/kg (以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的1.5倍)及以上剂量组着床后丢失(早期吸收胎)率为100％。母体系统毒性的未见不良反应剂量(NOAEL) 为30 mg/kg,未确定胚胎/胎仔发育毒性的NOAEL.致癌性普拉替尼未开展致癌性试验。

【药物相互作用】 强效CYP3A抑制剂避免与强效CYP3A抑制剂联合用药。本品与强效CYP3A抑制剂联合用药导致普拉替尼暴露量增大，这可能增加本品不良反应的发生率和严重程度。避免本品与P-gp 和强效CYP3A共同抑制剂联合用药。若无法避免与P-gP和强效CYP3A共同抑制剂联合用药，则降低本品的剂量(参见[用法用量]和[药理毒理]。强效CYP3A诱导剂本品与强效CYP3A诱导剂联合用药导致普拉替尼暴露量下降，这可能降低本品的有效性。避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免与强效CYP3A诱导剂联合用药，则增加本品的剂量(参见[用法用量]和[药理毒理] )。

【禁忌症】无。

【用法用量】本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。患者选择使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。推荐剂量本品的推荐剂量为400 mg,每日一次，空腹状态下口服(服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食) (参见[药代动力学])。持续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果漏服本品，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服用本品后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。针对不良反应的剂量调整在停用P-gp和强效CYP3A共同抑制剂达其3-5个消除半衰期后，按与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合治疗之前的剂量重新恢复本品用药(参见[药物相互作用]和[药理毒理])。与强效CYP3A诱导剂联合用药导致的剂量调整避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免，应从本品与强效CYP3A诱导剂联合用药的第7天开始，将本品的起始剂量增至当前剂量的两倍。在停用诱导剂至少14天后，按与强效CYP3A诱导剂联合治疗之前的剂量重新恢复本品用药(参见[药物相互作用]和[药理毒理D)。肝功能不全患者用药尚未在中度肝损伤(总胆红素>正常值上限[ULN]的1.5-3.0倍，且AST值不限)或重度肝损伤(总胆红素>ULN的

【药品储藏】密封，不超过25°C保存。注:开启后保持原包装防潮贮藏，请勿丢弃包装中的干燥剂。

【注意事项】间质性肺疾病/非感染性肺炎服用本品的患者可能发生重度、危及生命和致命性间质性肺疾病(ILD) /非感染性肺炎。如果患者出现呼吸困难、咳嗽和发热等提示ILD/非感染性肺炎筹呼吸系统症状，立即停用本品并就医。进行影像学、感染病因学评价等检查。经判定明确为≥3级ID患者应永久停药;为1-2级ILD时，应停用本品直至ILD完全恢复，并减量重新开始治疗，.服药后再次发生任何级别的ILD应永久停药。(参见[用法用量])高血压对于治疗期间出现的高血压，最常见的治疗方法是使用降压药。未受控制的高血压患者不可服用本品。所有患者应在服药基线测量血压，服用本品后常规每1~2周监测血压，遵医嘱酌情开始或调整降压治疗。如果服用降压药治疗后高血压仍为3级，必须暂停服用本品。当高血压降至≤2级时，以降低的剂量:重新恢复用药(参见[用法用量])。肝脏毒性在开始服用本品前应常规检查肝功能明确基线AST和ALT,在服用本品的最初3个月内，每2周监测一次， 此后每月监测一次， 或在有临床指征时进行监测。如果AST/ALT升高≥3级，暂停服用本品，每周监测一次AST和ALT,直至不良反应恢复至1级或基线水平，以降低的剂量重新恢复用药。如果再次发生≥3级肝脏毒性,永久停用本品(参见[用法用量)。出血事件服用本品的患者可能发生严重(包括致命性)出血事件。如果患者发生重度或危及生命的出血事件，须永久停用本品并立即就医。肿瘤溶解综合征如果患者肿瘤病灶体积大、肿瘤生长迅速、肾功能不全或脱水，则存在更高的TLS风险。患者用药前，医生应评估患者是否存在更高的TLS风险，对高风险患者应评估接受本品治疗的获益风险。如给予治疗，可考虑适当的预防措施(包括充分补水)，并监测患者的症状体征和肾功能，在有临床指征时积极地干预治疗。伤口愈合不良风险接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者，可能会发生伤口愈合不良。因此，本品对伤口愈合有潜在不良影响。在择期手术前至少7天，暂停服用本品。在手术后至少2周内请勿服用本品，直至伤口完全愈合。尚未确立伤口愈合并发症恢复后重新恢复服用本品的安全性。胚胎-胎儿毒性基于动物研究结果及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能会对胎儿造成伤害。动物数据表明，母体暴露量低于人体400mg每日一次临床剂量给药的暴露量时，可导致畸性和胚胎致死(参见[孕妇及哺乳期妇女用药] )。妊娠试验开始服用本品前，须确认具有生育能力女性的妊娠状态(参见，孕妇及哺乳期妇女用药])。女性应告知妊娠女性本品对于胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在服用本品期间以及末次服用本品后2周内采取有效的非激素类避孕措施。本品可能使激素类避孕药失效。男性建议有具有生育能力女性伴侣的男性患者在服用本品期间及末次服用本品后1周内采取有效避孕措施。生育能力雄性和雌性大鼠生殖系统的组织病理学发现以及一项专门的生育能力研究(两种性别大鼠接受给药并交配)表明，本品可能损害生育能力(参见[药理毒理)。